CROI 2015 Quoi de neuf ? (2)

Bref retour sur les symposiums des derniers jours. Deux d’entre eux ont retenu notre attention parce qu’ils permettent de prendre un peu de recul sur la folle journée de mardi et des résultats des essais PrEP.

Le premier d’entre eux, mardi soir, abordait les impératifs actuels de la prévention et des traitements du VIH.

En particulier, Marie Laga (Institut de médecine tropicale d’Anvers) nous a présenté un topo particulièrement complet sur les infections sexuellement transmissibles. Il n’a certainement échappé à personne que les présentations des résultats de la matinée sur la PrEP comportaient des taux d’infections sexuellement transmissibles de 30% voire plus parmi les participants à ces essais. Aussi ce retour s’imposait.

Dans une première partie historique, Marie Laga présente l’explosion des IST dans les années 60-70 que les commentaires de l’époque associaient à la révolution sexuelle, à l’émergence de la contraception ou encore à la libération gay. L’apparition du sida au début des années 80 correspond à une période de déclin drastique de ces maladies inversement corrèle à la mortalité due au sida. Parmi les questions émergentes de l’époque, celle de savoir si les IST pouvaient jouer le rôle de cofacteur de l’infection à VIH ont fini par être oubliées avec le déclin de ces infections. Au cours des deux décennies qui ont suivi, on a été jusqu’à voir une disparition quasi-totale de la syphilis dans les pays industrialisés. L’herpès simplex est apparu très peu de temps avant le VIH et son développement est quasi concomitant de l’épidémie de sida.

Le tournant de ce déclin se situe autour des années 99-2000. La baisse drastique de la mortalité liée à l’arrivée des trithérapies, le regain de vitalité des personnes vivant avec le VIH et le recul de la peur conduisent à une utilisation moins consistante du préservatif et consécutivement a une reprise des infections sexuellement transmissibles. On l’associe volontiers à une lassitude de la prévention, à l’émergence de nouveaux moyens de rencontre (internet) et a une certaine désocialisation de la communauté gay.

Les nouvelles perspectives ouvertes par la prévention biomédicale, la PrEP, malgré le fait qu’on n’ait pas observé de phénomène de compensation des risques posent clairement la question des IST contre lesquelles elles n’assurent aucune protection. De plus, au plan mondial, on observe des taux très élevés d’IST chez les gays dans les pays à faibles ressources. Il apparait donc plus que jamais nécessaire de promouvoir la santé sexuelle, de favoriser l’information face aux choix proposés, de promouvoir l’accès aux soins et le respect des droits humains.

Les autres présentations sur les risques et les vulnérabilités des gays en Afrique sub-saharienne, l’évolution des comportements face à la prévention et aux traitements ont aussi été d’un très grand intérêt. La présentation d’un représentant de la banque mondiale sur l’impact de la protection sociale et les incitations financières sur la prévention du VIH ont néanmoins laissé l’auditoire quelque peu dubitatif.

Le symposium de mercredi soir, « la prévention du VIH : leçons de la biologie, de la médecine et des législations sur la santé publique » était en quelque sorte une continuité de celui de la veille.

Le résumé des connaissances sur la biologie de la transmission du VIH de Julie M. Overbaugh (Seattle) ne nous apprenait certes pas tant de choses nouvelles. Il mettait surtout en perspective cet état de connaissances avec les données des recherches sur la PrEP dans le sens où ils permettaient de comprendre les raisons pour lesquelles cette proposition de prévention biomédicale a des limites et des contraintes : différences entre transmission sexuelle anale et vaginale, préférence pour certaines cibles virales plus que d’autres.

Christophe Frazer (Imperial College, Londres) s’est plus intéressé à ce que les études phylogénétiques peuvent apporter à la prévention. Certes la phylogénétique est une science un peu ardue pour qui n’est pas habitué. Il s’agit de l’étude des génomes. Appliquée au VIH, cela permet de mesurer l’évolution en comparant les séquences d’ARN et de caractériser la parenté entre souches à la fois en termes de similitude plus ou moins grande mais aussi en termes de temps d’évolution. Mais pour produire des résultats intéressants elle nécessite du temps et d’immenses bases de données. Elle est aussi une science récente puisque les outils permettant l’analyse de génomes entiers en grand nombre n’est possible que depuis un passé récent.

Les principaux résultats que Christophe Frazer nous a présenté sont le résultat de l’analyse des virus des 17006 personnes séropositives des Pays-Bas parmi lesquelles 10161 sont issus de contamination par relations sexuelles entre hommes. Ces analyses ont montré dans un premier temps qu’il existait notamment 91 chaines de contamination majoritaires dans les virus des hommes ayant eu des relations sexuelles avec des hommes, 1 seule chaine regroupant 66% des virus de contamination chez les usagers de drogue par voie intraveineuse. Ce que l’analyse dynamique montre, c’est que les chaines récemment apparues sont celles qui connaissent le développement le plus puissant. En combinant l’ensemble de ces données, il est alors possible de déterminer d’où proviennent les nouvelles infections. Elles sont, selon ce schéma issues a 69,2% de personnes non dépistées, à 23,7% de personnes dépistées mais non suivies et donc à 6,1% d’origine de personnes séropositives médicalement suivies. Sa remarque par rapport à ce résultat dans le contexte des études PrEP a été de dire qu’au moins 60% de ces contaminations auraient pu être évitées si la moitié des personnes récemment infectées avaient fait usage de la PrEP.

Plusieurs projets multinationaux comme le projet européen BEEHIVE (incluant le centre de référence du VIH de Tours en France) et d’autres devraient prochainement déboucher sur ce même type d’analyse a beaucoup plus grande échelle.

« Le TPE, vous vous en souvenez ? » est le titre d’une de ces petites sessions de 13h30 appelées discussions thématiques au cours desquelles un débat s’instaure après quelques présentations rapides de petites études dur un thème donné. Le TPE était l’objet de l’une d’elles. La discussion a surtout permis de rappeler la difficulté énorme qu’il y a de faire progresser les connaissances sur cette technique prophylactique dans la mesure où il n’a jamais été proposé d’étude randomisée contre placébo après les résultats de la seule étude qui montrait un probable facteur de protection de 80% (Etude cas-témoins sur les séroconversions VIH chez le personnel de santé après exposition percutanée à du sang contaminé – Etats-Unis, France et Royaume Uni – Janvier 1988 à aoüt 1994 publié dans le BEH n°18 – 1996).

Les seules études qui ont permis d’avancer sur la question ont été celles réalisées sur un modèle animal dans les années 90 par une équipe du NIH qui ont confirmé les paramètres utilisés depuis pour l’administration du TPE. Il s’agit aujourd’hui de faire usage d’une trithérapie démarrée au plus tard dans les 48 heures après l’exposition pour une durée de 4 semaines.

Le constat est fait qu’à l’heure actuelle presque rien n’a évolué. Les études présentées sur le TPE permettent tout au plus de faire évoluer les combinaisons de traitements à utiliser, études bien utiles dans la mesure où l’observance de ces 4 semaines de traitement est souvent faible à cause des effets indésirables. Le confort est donc un facteur d’amélioration avéré. Il résulte de ces études qu’il y a moins d’arrêts d’un traitement associant le Truvada à du raltégravir ou du maraviroc plutôt que d’un traitement associant ce même truvada à du lopinavir. De même, les tentatives de TPE associant de l’efavirenz ont montré une plus faible observance en raison des effets produits par cette molécule. Enfin, il est clair que la proposition d’une combinaison en un seul comprimé (Stribild) est aussi un garant de réussite.

Pour terminer cette conférence, un symposium ouvrant sur des perspectives s’imposait. Compte tenu des considérables avancées thérapeutiques de ces derniers mois voire années mais aussi des controverses à propos du prix des traitements et donc de l’accessibilité des molécules, un tel symposium se devait de faire le tour des perspectives en matière d’hépatite C.

Ashwin Balagopal (John Hopkins Univ. Baltimore) a tenté de résumer et de présenter les enjeux de recherche actuels en matière de physiopathologie. Il a rappelé qu’on parlait ici de 180 millions de personnes atteintes, d’une épidémiologie qui montrait une prévalence et une incidence un peu plus forte chez les HSH que chez les hétérosexuels et une réduction progressive de l’incidence chez les usagers de drogues même s’il s’agit toujours de la population cible la plus touchée.

L’infection par le VHC se traduit essentiellement par une implantation dans les cellules du foie. Entre 20% et 45% des hépatocytes sont ainsi infectées, soit entre 20 et 45 milliards de cellules qui produisent chacune de une à cent copies de virus par jour. Un certain nombre de personnes atteintes (20% à 25%) parviennent néanmoins à éliminer cette infection dans les 6 mois. Les autres deviennent des malades chroniques dont la maladie évolue lentement sur une moyenne d’une dizaine d’années. Quels sont les déterminants de cette capacité à résister à l’infection ? Le genre : les femmes sont plus susceptibles d’éliminer leur infection ; la co-infection avec le VIH : les séropositifs éliminent moins facilement le VHC ; l’origine ethnique : les noirs éliminent moins facilement, les asiatiques plus facilement, les caucasiens étant en position statistique intermédiaire ; les personnes qui ont éliminé une hépatite C dans le passé sont plus susceptibles d’en éliminer une autre.

Les études génétiques montrent qu’il existe des variables génétiques de susceptibilité ou, à l’inverse, de résistance à l’hépatite C. Ce sont les gènes des récepteurs à l’interféron qui sont les plus associés à l’élimination du VHC. Mais d’une manière générale, toutes les familles de cellules de l’immunité ont un rôle dans la lutte contre ce virus : les cellules NK sont capables de restreindre la propagation du virus, les anticorps neutralisants sont associés avec diverses mutations de l’enveloppe virale, les lymphocytes T voient leur action diminuer avec le temps dans les infections chroniques. Tout un ensemble d’éléments qui font dire à notre orateur que non seulement il semble possible de concevoir un vaccin contre le VHC mais que ce serait probablement la solution la plus efficace pour éradiquer cette maladie.

Gregory Dore (Sydney, Australie) a ensuite abordé la question de l’hépatite C sous un angle plus orienté santé publique et posé pour cela quelques questions essentielles. Des questions de terminologie, notamment, avec la définition de ce que l’on vise, l’éradication (suppression totale) , l’élimination (sous-entendue du risque, c’est-à-dire un niveau de transmission sub-optimal pour développer une épidémie) ou le contrôle de l’épidémie. Ainsi les modélisations à partir des possibilités thérapeutiques actuelles permettent d’affirmer que l’élimination est possible. Elles ont même été chiffrées par les Australiens qui visent 2027 avec 80% de personnes atteintes guéries.

Parmi les défis de cette lutte, celui du dépistage est important tant pour mesurer la réelle ampleur de l’épidémie que pour atteindre les personnes concernées en termes de prise en charge. Les déterminants de communication qui ont pu être recensés en la matière sont les usagers de drogue et plus particulièrement de traitements de substitution aux opiacés, les prisonniers, les HSH, mais pas la génération des baby boomers. L’Australie met actuellement en œuvre un vaste programme visant à une stratégie de TasP, c’est-à-dire de prise en charge la plus précoce et la plus vaste possible destinée à couper les chaînes de transmission. Les populations prioritaires de ce programme sont les HSH séropositifs au VIH et les prisonniers. Un vaste programme de dépistage et de traitement de l’hépatite C nommé STOPC a ainsi été initié dans les prisons australiennes en commençant par les quartiers de haute sécurité puis devant s’étendre aux autres prisons. Ce programme décliné sur la période 2014 – 2019 prévoit de soigner toutes les personnes dépistées par un traitement sans interféron. C’est un modèle de pragmatisme et de courage politique en matière de santé publique.

Le point thérapeutique a été présenté par Mark S. Sulkowski (John Hopkins univ. Baltimore) Un point essentiellement technique dans lequel on a découvert que l’imagination en noms de molécules était intarissable. En entendant cette incroyable multiplication de nouveaux traitements, on a peine à se souvenir des années 80 au cours desquelles le virus de l’hépatite C a été isolé à une époque dominée par la problématique du sida et où l’on parlait encore de virus hépatique non-A non-B. Depuis, l’évolution de la thérapeutique a connu un cheminement un peu similaire à celui du sida marqué par la révolution des trithérapies. En effet, l’apparition très récente de molécules à cible virale et de leur combinaison en multithérapies hautement efficace met fin aux nombreuses années de traitement immunostimulant combinant interféron et ribavirine.

Les principales caractéristiques de ce changement sont la disparition des effets indésirables très lourds de cette ancienne thérapeutique, la durée des thérapies mais surtout l’efficacité considérée avec les dernières combinaisons comme presque totale contre toute la diversité des souches du VHC. L’explosion de l’apparition de ces traitements à cible virale n’est encore de loin pas terminée puisqu’elle se décline à la fois en terme de multiplication des familles de molécules dirigées vers différentes étapes du cycle de reproduction du virus mais aussi en termes de concurrence économique, lutte acharnée entre les plus grandes firmes pharmaceutiques avides de se tailler une part de ce gâteau impressionnant que constitue l’hépatite C.

Enfin, « last but not least », il fallait bien la sagesse de Marion G. Peters (UCSF) pour aborder le défi le plus vertigineux dans l’épidémie d’hépatite C, la question du prix des médicaments. Sans reprendre tous les éléments qu’elle a présentés et qui concernaient essentiellement les Etats-Unis au système de soins décidément indescriptible de complexité, on se contentera de remarquer qu’au prix des thérapies actuelles, la prise en charge des quelques 180 millions de personnes atteintes dans le monde revient à une dépense pratiquement équivalente au PIB des Etats-Unis. Ce qu’il ne faudrait surtout pas oublier, c’est que si les permières solutions thérapeutiques semblent hors d’atteinte pour la plupart des malades, il est clair qu’avec la concurrence effrénée et les lois du marché, cette situation évoluera certainement plus vite qu’on n’aura le temps de prendre réellement en charge toutes les personnes atteintes.