CROI 2020 : mardi, mercredi

L’intérêt d’une conférence comme la CROI, c’est aussi celui de pouvoir approfondir des sujets qui sont habituellement plutôt au second plan de nos préoccupations et qu’on a ainsi l’occasion de revisiter en faisant ressortir des aspects qui pourraient se retrouver noyés dans le flot dominant. L’inconvénient de la CROI, c’est d’être une conférence américaine, faite par des américains qui ont su l’imposer comme la conférence internationale de premier plan sur le sida et les maladies infectieuses en invitant les chercheurs les plus en pointe du monde entier tout en veillant à bien faire ressortir la suprématie américaine. 
Lorsqu’on a bien compris ces deux notions, on aborde la CROI en se disant qu’on va trouver du très haut niveau d’information, de l’incontournable réflexion scientifique, des idées neuves et innovantes. Mais on va aussi avoir cette impression que tout est regardé à partir d’un seul angle de vue qui part des États Unis. Est-ce un problème ? Oui, si l’on se contente de cette seule vision et qu’on ne va pas chercher ailleurs ce qui lui fait défaut. Non, si on l’utilise comme une autre manière de voir que celle qu’on a par ailleurs, et qu’au contraire, on en profite pour en apprendre des autres, tout en gardant son regard critique.

Après une plénière de lundi très « où en est-on avec le sida ? » les quatre sujets des plénières de mardi et mercredi sont des approfondissements de ces questions pointues que le comité scientifique de la CROI a choisi de mettre en avant cette année.

Voici les thèmes dans leur ordre de présentation :

• Recopié tel quel, le titre de la présentation de Steffanie A. Strathdee (University of California San Diego, USA) : « Preventing HIV among people who inject drugs : plus ça change, plus ça même chose ». Le début de son titre signifiant prévenir du VIH chez les injecteurs de drogues, mais tout le monde avait compris
• Eileen P. Scully (The John Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA) abordera un sujet délicat et très important : les différences de sexe face au VIH. Attention, un train peut en cacher un autre…
• David Churchyard (The Aurum Institute, Johannesburg, Afrique du Sud) nous parlera des avancées récentes dans le diagnostic, le traitement et la prévention de la tuberculose
• Shane Crotty (La Jolla Institute for Allergy and Immunology, La Jolla, Californie, USA) exposera les dernières idées sur l’influence des vaccins sur l’immunité.

Dans cette présentation Steffanie A Strathdee souhaite attirer notre attention sur une des populations clés de l’épidémie de sida qui semble aujourd’hui disparaitre du champ de vision alors que les problèmes spécifiques à ce groupe ne sont pas forcément résolus.

En 1997, l’auteure avait eu l’occasion de présenter à la CROI la situation de Vancouver où la principale flambée épidémique du sida touchait les usagers injecteurs de drogue et elle avait décrit la réponse locale de déploiement des stratégies de réduction des risques principalement basées sur l’échange de seringues mais aussi sur l’accompagnement médical incluant les tests VIH, les premières idées de traitement comme prévention, l’offre de lieu d’injection supervisé, entre autres innovations. La réaction aux Etats Unis fut de condamner cette initiative et de s’en servir pour dénoncer ce qu’il ne fallait pas faire. Depuis cette époque, si les décès dus au sida ont drastiquement baissé aux Etats Unis, en revanche ceux dus aux overdoses d’opioïdes les ont dépassés. Si les nouveaux diagnostics de VIH chez les usagers de drogue aux US ont continuellement baissé, ils sont au même niveau depuis 2014 et l’analyse détaillée permet de noter que dans certaines catégories de population la tendance est à la hausse tandis que toutes les autres poursuivent la baisse. Celles qui sont en hausse sont les blancs, la catégorie d’âge 13-34 ans, et les personnes hors des grandes métropoles urbaines. De plus, une étude de 2018 indique que 42% des nouveaux diagnostics de personnes injecteurs de drogue sont des femmes. Le rapport d’enquête sur les comportements du CDC de 2018 indiquait sur 11437 usagers de drogue de 23 villes américaine, 6% étaient séropositifs au VIH, 32% avaient utilisé une seringue usagée et 55% avaient fait un test de dépistage du VIH dans les 12 derniers mois. Si le CDC considère selon ces rapports que des flambées épidémiques de VIH ou de VHC liés à l’usage de drogue sont possibles pratiquement partout aux Etats Unis, la distribution de seringues en pharmacie montre que la disponibilité est très faible par rapport à l’usage mais les possibilités d’échange de seringues pallient sensiblement ce manque et se développent. Le CDC a recensé 7 épisodes récents d’alerte de flambées épidémiques ces dernières années. L’oratrice expose plus en détail ces exemples et montre que bon nombre de flambées auraient pu être évitées ou réduites par une offre d’accompagnement en amont ou une intervention plus rapide. Cependant, dans le cas de la Virginie occidentale qui compte les plus forts taux de mort par overdose et d’hépatites B et C, on observe aussi près de 20% d’UDI qui vivent dans la pauvreté. Et c’est pourtant cet état qui a décrété un moratoire sur la méthadone, où l’aide médicale ne couvre pas les soins spécifiques aux UDI, où la burprenorphine, médicament substitut aux opiacés, est contingentée, où il existe des pressions sur certains programmes d’échanges de seringue pour qu’ils ferment. D’une manière générale ces épisodes de flambées épidémiques représentent un nombre croissant de nouvelles contaminations VIH dont une partie importante ne sont pas traitées. L’analyse phylogénétique révèle un nombre important de petits clusters révélant que ces contaminations ne sont reliées que par petits groupes. La connaissance de la PrEP chez les usagers de drogue a fortement progressé entre 2015 et 2018 mais son usage reste à moins de 1%. Les obstacles à la prise en charge médicale des addictions aux opioïdes sont nombreux, d’ordre administratif, financier, de stigmatisation voire d’ordre judiciaire. Mais parmi les troubles addictifs constatés chez les PVVIH dont la charge virale n’est pas contrôlée, les opioïdes n’arrivent qu’après l’alcool et l’usage de methamphétamine mais devant le binge drinking, le cannabis et la cocaïne.

Les États Unis sont donc toujours au milieu d’une épidémie d’usage d’opioïdes rattrapés par la montée des usages de methamphétamines. Le profil des usagers a changé, plus rural, blanc, féminin. Les flambées de contamination par le VIH détectées ces dernières années se caractérisent par un niveau élevé de pauvreté, de chômage et de sans-abris, elles sont souvent précédées de flambées d’hépatite C et surviennent dans des territoires où les structures sanitaires et de réduction des risques sont insuffisantes. Pourtant une intervention précoce aurait pu éviter bon nombre de contaminations. Et pourtant on sait comment prévenir le VIH chez les usagers de drogue. Sans l’implémentation de stratégies scientifiquement prouvées au niveau nécessaire répondant aux problèmes structurels constatés, nous serons condamnés à un éternel recommencement de l’histoire.

Eileen P. Scully est une immunologiste. Son sujet, c’est ce qu’apporte l’étude de la diversité des réponses immunes dans la recherche clinique. Nous sommes tous différents et pourtant il s’agit pour la recherche thérapeutique en particulier de trouver des solutions qui conviennent à tout le monde. Etudier la différence entre sexes est un point de vue intéressant pour comprendre les variations immunitaires. On parle bien là de sexe, c’est-à-dire de différence entre les chromosomes des êtres humains, ce qui est différent du genre que l’on peut définir comme la perception de ce que l’on est. Si ces deux notions sont indissociables de la santé d’un individu, les différences liées au sexe sont remarquables quel que soit le genre. Les chromosomes, les comportements sociaux, les hormones et l’environnement sont interdépendants. Quelle implication la différence des sexes a-t-elle sur l’immunité ? Basiquement, l’immunologie sépare le monde en deux groupes, les humains et les agents pathogènes. Plus précisément, il existe des évolutions au cours de la vie mais la principale différence est celle entre hommes et femmes d’un point de vue biologique. Il existe chez les femmes des impératifs immunologiques spécifiques que sont l’inhibition immune pour éviter le rejet de la grossesse et le transfert de l’immunité protective à l’enfant après l’accouchement. Ces différences se retrouvent dans les sensibilités différentes aux maladies cardiovasculaires, aux cancers et l’on observe aussi des différences de réponse à la vaccination. Jusque là on n’a pas d’éléments rigoureux pour affirmer une différence de réponse au COVID-19 bien qu’une prépondérance de sévérité chez les hommes aient été notée avec les virus précédents du même type.

Quels sont les déterminants biologiques de la différence des sexes ? Les différences anatomiques et génétiques sont bien connues. D’autres différences sont plus subtiles ou moins connues. Elles se situent au niveau du microbiome, la flore bactérienne abritée par les muqueuses, où l’on observe des différences de composition. On observe aussi des différences d’expression des populations de cellules de l’immunité mais surtout de l’expression des gènes, l’épigénétique. Ce que toutes ces différences ont en commun, c’est l’utilisation des hormones. Signaux de transmission et de régulation, elles interviennent à tous les niveaux cités précédemment, notamment le contrôle de l’expression des gènes, et marquent une nette différence entre sexes. Mais il faut aussi observer les effets des hormones en fonction de l’âge ou des cycles de reproduction mais aussi prendre en considération chez les personnes transgenres les différences entre sexe chromosomique et sexe hormonal.

À la base, la différence est génétique. Les femmes ont deux chromosomes X dont un reste silencieux tandis que les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y et une expression des deux est possible. Certains mécanismes de l’immunité sont contrôlés par ces chromosomes. Mais étonnamment, la grande majorité des différences d’expression de gènes entre sexes ne correspond pas à des gènes des chromosomes sexuels, ce qui démontre l’importance du rôle des hormones et de l’environnement. En ce qui concerne l’infection à VIH, les différences de sexe sont nombreuses. Les sites d’acquisition et les risques sont différents, l’immunité des muqueuses n’est pas identique. La protection induite par les vaccins est plus forte en général chez les femmes cis mais on n’a pas de données de ce type pour les transgenres. La PrEP n’a pas la même pénétration au niveau des muqueuses, les comportements sociaux ne sont pas les mêmes et il existe des interactions avec les hormones de féminisation. Les femmes ont d’une manière générale des charges virales VIH légèrement inférieures à celles des hommes. Malgré cette différence, la progression de la maladie est la même dans les deux sexes. En revanche, cette différence de charge virale a une implication sur la baisse des lymphocytes CD4. Ces différences s’expliquent par celles des mécanismes d’activation des lymphocytes T influencés par les différences d’expression de certains marqueurs selon les sexes comme le TLR7. Il en résulte un meilleur contrôle du VIH par les macrophages féminins. Et d’ailleurs on retrouve une proportion supérieure de femmes parmi les contrôleurs naturels. Mais malgré ces exemples extrêmes, dans la grande majorité des cas, la progression vers la maladie est similaire entre sexes. En ce qui concerne les antirétroviraux, leur efficacité est la même entre sexes. Cependant les effets indésirables sont plus fréquents chez les femmes. Ce qui est moins étudié, en revanche ce sont les interactions médicamenteuses avec les contraceptifs : on sait cependant que l’efavirenz réduit l’efficacité de certains contraceptifs. On observe aussi des différences de gain de poids entre hommes et femmes selon les traitements antirétroviraux. Le VIH produit une augmentation des risques vasculaires plus important chez les femmes, liés aux différences dans les processus inflammatoires ainsi que dans les interactions avec les hormones. Bon nombre de résultats à ce sujet sont présentés lors de cette conférence. Bien que les femmes aient une espérance de vie plus longue que les hommes, le VIH augmente chez elles les risque d’atteintes cognitives et de fragilité avec l’âge. Bon nombre de ces différences devraient être mieux étudiées. En ce qui concerne les réservoirs viraux, on n’observe pas de différence entre hommes et femmes. Cependant on a pu mesurer une réplication résiduelle plus faible et un niveau plus faible de virus circulant compétents chez les femmes que chez les hommes. Dans la perspective des recherches de cure, il est intéressant de savoir si le sexe a une influence sur le rebond viral après interruption de traitement. Ce que l’on mesure en général c’est le délai entre arrêt de traitement et rebond viral. Or dans la majorité des études on n’a pas observé cette différence parce que l’essentiel des participants étaient des hommes. Dans le peu de résultats obtenus d’études spécifiques, il semble tout de même que le rebond viral soit plus long chez les femmes et qu’elles maintiennent plus facilement le contrôle viral après l’accouchement. Les estrogènes ralentissent la transcription du VIH dans les cellules infectées. L’exposition hormonale variant au cours de la vie, l’activité transcriptionnelle du VIH varie en conséquence. Elle est donc plus forte après la ménopause.

Comme on le constate dans de nombreux domaines de recherche, étudier les variations interindividuelles sont essentielles pour mieux connaitre l’efficacité des interventions que l’on propose. C’est la raison pour laquelle il est indispensable d’inclure les femmes dans les études cliniques et surtout d’étudier les différences interindividuelles en général et entre sexes en particulier. Entre 1977 où la FDA excluait la participation des femmes en âge de procréer de la recherche clinique et 2016 où la recommandation a été faite d’inclure le sexe comme une variable biologique, de nombreuses étapes ont été franchies. Il a fallu beaucoup d’efforts pour passer de l’idée que c’était bien d’avoir aussi des données sur les femmes à celle que les données sur les femmes sont indispensables. Malgré cela la présence des femmes dans la recherche clinique reste très inégale.

En 2019, dans 13732 projets de recherche, il n’y a eu que 16,7% de femmes. Pour atteindre 50% de femmes dans les essais il ne faut inclure que 2,6% des femmes séropositives aux Etats Unis. Pour progresser, il est nécessaire de définir une politique volontariste d’inclusion des femmes dans les essais, il faut que la représentation des sexes soit comptée et étudiée comme un paramètre de stratification des résultats autant que possible, il faut que la recherche fondamentale intègre la différence de sexe comme paramètre d’investigation, il faut valider des indicateurs pour mesurer les différences entre sexes et envisager l’inclusion de femmes enceintes ou allaitantes dans les recherches. Nous nous devons de comprendre toutes les sources de variabilité dans les réponses immunes et la physiopathologie, nous devons nous assurer que les interventions fonctionnent chez toutes les personnes quelles que soient les différences de sexe et de genre. C’est juste une question de rigueur scientifique.

David Churchyard commence sa présentation par une sorte d’état des lieux sur la tuberculose. La tuberculose est encore aujourd’hui la maladie infectieuse la plus mortelle au monde. Pourtant on ne dépiste encore que 4 personnes atteintes sur 10. L’incidence est en déclin mais reste à 1,6% par an. Les progrès vers une éradication de la tuberculose envisagée pour 2020 sont lents. Pour autant il faut saluer certaines avancées. L’incidence décline rapidement dans des pays comme la Zambie et les taux sont en baisse au Belarus, Kazakstan, Moldavie et en Ukraine. La mortalité a fortement reculé de plus de 6% par an dans d’autres pays comme la Chine, l’Ethiopie, le Cameroun, le Vietnam, le Zimbabwe et la Côte d’Ivoire. Les recherches récentes ont permis de disposer de méthodes de test permettant de tester massivement la population et de détecter les formes résistantes à la rifampicine, le traitement de référence. Le test Xpert Ultra peut être utilisé largement mais manqu de spécificité chez les personnes vivant avec le VIH. Un autre test, urinaire, a fait ses preuves pour les PVVIH. Sa spécificité est moins bonne chez les personnes dont l’immunité est affaiblie. D’autres types de tests sont étudiés notamment pour améliorer les performances de pronostic d’évolution de la maladie chez les PVVIH. Sur le plan des traitements, le classique reste l’usage de fluoroquinolone pendant quatre mois avec, en général de bons résultats. Les traitements à base de Rifamycines sont puissants et permettent un temps de traitement plus court. De plus ils permettent d’atteindre une conversion de culture plus vite (moindre risque de contagion). Cependant, compte tenu de la circulation importante de souches résistantes, c’est sur ce type d’infections que portent les efforts de recherche. Pour les formes résistantes, l’OMS recommande l’association de 4 à 5 médicaments sur des durées de traitement sensiblement plus longues, de 18 à 20 mois. Une récente remise à niveau de ces combinaisons a eu lieu avec trois groupes de traitements. L’étude STRAM a permis d’étudier une proposition de traitement des formes résistantes qui a montré une efficacité en seulement 9 à 11 mois. Ceci permet d’améliorer le risque de perte de suivi des patients mais requiert un suivi permanent de l’életrocardiogramme à cause des effets indésirables des traitements. De plus, ce mode de traitement a un pronostic bactériologique et létal moins bon. C’est la raison pour laquelle ce type de traitement rapide est limité à certaines formes résistantes spécifiques et à certaines intolérances ou facteurs de risque qui le justifient comme les tuberculoses extrapulmonaires. Mais d’autres expériences ont montré que l’usage de traitements courts à base de Bedaquiline ont un meilleur résultat global et sont en passe d’être adoptés partout où circulent les souches résistantes. Plusieurs essais en cours permettent d’atteindre des durées de traitement de 24 semaines avec de très bons résultats mais une toxicité certaine. L’autre domaine de recherche qui reste important est la lutte contre les syndromes de reconstitution immunitaire (IRIS) que subissent les PVVIH traités pour une tuberculose avec une immunité très dégradée et donc pris en charge tardivement. Il s’agit de mettre fin aux modes quelque peu empiriques de traitement et de trouver des solutions plus protocolisées pour améliorer le risque de mortalité associé à ces formes graves.

D’une manière générale, l’OMS recommande la préférence pour les traitements courts parce qu’ils sont mieux suivis mais ils sont plus chers. Il existe quelques interactions médicamenteuses entre les antituberculeux et les antirétroviraux. Ainsi les traitements à base de rifamycine réduisent les concentrations de dolutégravir qui demandent à être réajustées. Plusieurs présentations lors de cette CROI présentent des résultats à ce sujet. En matière de vaccination, malgré les permanentes recherches le classique BCG reste encore et toujours celui qui donne les meilleurs résultats.

Il est nécessaire d’intensifier nos efforts pour vaincre la tuberculose au niveau mondial. La dernière réunion de haut niveau des Nations Unies sur la tuberculose a donné la marche à suivre pour accélérer les programmes de recherche de nouvelles solutions. Des modélisations montrent que le renforcement des mesures de prévention et de prise en charge de la tuberculose dans les pays les plus touchés permettraient de mettre fin à cette épidémie dans le monde. Mais les promesses sont plus faciles à faire que la mise en œuvre.

Le propos de Shane Crotty, grand spécialiste de la recherche vaccinale, pour cette dernière plénière de la CROI 2020 consiste à parler de recherches sur le vaccin contre le VIH. Aborder ce sujet, c’est se placer au bout de plus de 30 ans de recherches inabouties et donc fatalement s’intéresser à ce qu’on va pouvoir faire de mieux pour progresser. C’est en gros dans cette perspective qu’il nous emmène. L’idée essentielle de son propos consiste à nous expliquer le travail engagé depuis plusieurs années par la recherche vaccinale qui, fort de ses échecs, a décidé de se lancer dans un immense programme de recherche pour comprendre comment fonctionne l’immunité et plus précisément comment les vaccins font évoluer notre immunité. C’est donc la plénière de recherche fondamentale de cette conférence où il sera question de comprendre l’immunologie des cellules T helpers, des centres germinaux ganglionnaires et le répertoire des cellules B naïves et le rôle des vaccins sur ces composants de l’immunité adaptative.

Les vaccins qui marchent le font en stimulant l’immunité de telle sorte qu’elle produise des anticorps neutralisants efficaces contre l’agent pathogène dont on veut se protéger. De tels anticorps sont produits par des lymphocytes B compétents qui font partie de ce que l’on appelle le répertoire – sous-entendu, répertoire de tout ce que l’immunité sait combattre – composé de cellules B mémoire et de cellules plasmatiques productrices d’antigène à longue durée de vie. Toutes ces cellules sortent des centres germinaux des ganglions et de la rate. Ces centres germinaux contiennent essentiellement des lymphocytes B mais aussi des lymphocytes T CD4+ notamment. C’est le laboratoire de Shane Crotty qui, il y a environ 10 ans a mis en évidence le rôle des lymphocytes T FH qui interviennent au sein des centres germinaux pour faciliter la survie, la maturation, la mutation et la prolifération des lymphocytes B. De nombreux autres laboratoires ont contribué à montrer le rôle essentiel de ces lymphocytes T FH dans le mécanisme de vaccination de tous les vaccins connus mais aussi dans la lutte contre de nombreuses maladies comme les allergies, les maladies auto-immunes ou encore certains cancers.

Pendant longtemps on a recherché s’il existait des anticorps neutralisants contre le VIH avant d’en identifier récemment, ce qui même donné des espoirs thérapeutiques. Le système immunitaire peut produire de tels anticorps. Ils ont pour cible essentiellement les sites essentiels de l’enveloppe du virus. Ce que l’on a pu démontrer c’est que de tels anticorps étaient capables de prévenir de l’infection par le VIH même en quantité modeste. Mais seulement une minorité de personnes infectées possèdent de tels anticorps qui ciblent l’enveloppe du virus et que l’on a qualifié d’anticorps VRC01. A partir de là, la question consistait à savoir s’il existe des cellules B naïves de classe VRC01 chez les humains, quelle est leur qualité (mesuré par l’affinité de leurs récepteurs BCR) et s’ils sont présents dans le répertoire de la majorité des humains. De multiples expériences ont été tentées sans succès avec de nombreux candidats vaccins. Finalement, un immunogène, eOD-GT8 a permis d’obtenir des réponses à ces questions toutes positives. Ce que cela nous a appris en matière de recherche vaccinale, c’est qu’il faut savoir à quel élément du répertoire on s’adresse.

Ensuite, vient la question de l’affinité. La question peut se décrire de la manière suivante : un élément susceptible de servir d’immunogène, un antigène, est fixé par les cellules B de manière plus ou moins facile. L’affinité des cellules B est plus ou moins grande pour cet antigène. Il apparait que le répertoire des cellules B est plus favorable aux antigènes « faciles » qu’aux antigènes « difficiles ». Cet avantage détermine ce que l’on appelle une immuno-dominance dans le répertoire. Dès lors que les cellules spécifiques du VIH, lymphocytes T FH ou cellules B du répertoire, sont moins nombreuses, elles seront en compétition plus défavorable par rapport à des antigènes de moindre utilité mais plus affinitaires. Autrement dit, que se passe-t-il si les cellules B VRC01 sont présentes à la fréquence de 1 pour un million et quelle est leur affinité pour l’antigène ? Le résultat d’une expérimentation sur un modèle murin a montré que même avec une fréquence élevée de précurseurs, des cellules ayant une faible affinité pour l’antigène ne prolifèrent pas. Mais à l’inverse, et c’est la bonne nouvelle, des précurseurs même en très faible nombre sont capable d’aboutir à une réponse suffisante si l’affinité est grande. C’est ce qui explique la réussite du candidat vaccin eOD-GT8.

Ce principe d’immuno-dominance permet d’expliquer l’échec de l’immunité à neutraliser le VIH dont la surface présente essentiellement des épitopes « faciles » mais peu neutralisants et que les épitopes essentiels parce que ce sont les points de fixation d’anticorps efficacement neutralisants sont « difficiles ». Ceci n’a pas été évident à comprendre parce que l’essentiel des études se fait par l’analyse d’échantillons sanguins et donc pas de cellules des centres de germination qui sont dans les ganglions et la rate. C’est la raison pour laquelle il a fallu travailler sur des modèles murins et l’analyse de cellules ganglionnaires pour arriver à ces résultats.

Une autre question qui se pose est le mode de délivrance des vaccins. L’injection classique de l’antigène pose le problème de sa dégradation avec le temps. C’est pour cela que l’équipe de notre orateur a testé une nouvelle technique dite de pompe osmotique qui permet la délivrance de molécules intègres sur une plus longue durée. Ce mode d’administration lente a un avantage décisif dans le mécanisme d’immuno-dominance parce qu’il favorise la rétention de l’antigène au niveau des ganglions.

En résumé, la conception d’un vaccin requiert d’évaluer le matériau cible de départ, le répertoire des cellules B ; un processus d’immuno-dominance apparait entre épitopes faciles et épitopes difficiles de l’antigène qui influence grandement la qualité de la réponse ; l’immuno-dominance des cellules B peut être modulée.

En quelques images révélées lors de la dernière plénière, l’envers du décor de la CROI 2020 montre le studio de plénière avec d’un côté les équipes scientifiques de la conférence et de l’autre les équipes techniques.