CROI 2020 : discussions thématiques

Nous restons virtuellement connectés pour couvrir la CROI 2020 riche d’une multitude de sessions, symposia et discussions thématiques. Dans cet article, nous vous proposons d’aborder plus spécifiquement une partie du programme concernant les dernières nouveautés en matière de traitements contre le VIH, ainsi que les problématiques et enjeux des traitements chez les femmes et les jeunes enfants.

Dernières nouveautés … mais pourquoi avons-nous besoin de faire évoluer les thérapies antirétrovirales ? Après tout, il y a plus de 30 molécules pour traiter les personnes vivant avec le VIH (PVVIH), molécules étant très efficaces en terme de contrôle de la réplication virale avec de moins en moins de toxicité par rapport aux premiers traitements. Toutefois les traitements de première intention que nous utilisons actuellement continuent d’avoir quelques limitations : prise de poids, effets secondaires qui peuvent survenir dans la durée, interactions médicamenteuses, problèmes d’observance pour les plus fragiles, peu d’information en matière de sécurité pour les femmes enceintes, peu de formes pédiatriques, sans parler du coût avant le lancement des formulations génériques. Nos besoins et attentes ne sont pas les mêmes selon qu’on est un homme ou une femme, qu’on soit jeune ou que l’on ait connu la plus part des schémas thérapeutiques, notamment lorsque nous faisons face aux multi-résistances virales.

Pour schématiser les besoins et nécessités des PVVIH on pourrait les répartir en 3 groupes : les personnes qui se portent très bien avec leur comprimé quotidien espèrent et souhaitent moins de molécules (passer de 3 à 2), réduire les fréquences de prises, des traitements plus discrets pour éviter les stigmatisations, un coût réduit. Quant aux personnes pour qui la prise quotidienne reste un défi et qui présente des défauts d’observance on peut comprendre qu’elles attendent des traitements discrets avec des prises plus espacées ainsi que des traitements ayant une barrière génétique élevée au développement d’une résistance aux médicaments et capables d’agir sur des virus résistants. Ce dernier point est surtout vital pour les PVVIH qui font l’expérience d’échecs thérapeutiques successifs pour cause de VIH ayant accumulé au cours du temps de multi-résistances.

Dans l’arsenal thérapeutique, nous avons sept classes principales de médicaments antirétroviraux actuels et certains des nouveaux médicaments en cours de développement tombent dans certaines des classes existantes telles que la catégorie des inhibiteurs d’entrée ou des inhibiteurs de la transcriptase inverse, certains des nouveaux médicaments entrent dans la catégorie dés inhibiteurs de l’intégrase virale. De nouvelles classes font leur apparition tels que les inhibiteurs de la maturation et les inhibiteurs de la capside. Nous allons y revenir dans cet article.

Enfin comme nous l’avons abordé dans un article précédent, des disparités existent entre les personnes de sexe différent. N’oublions pas que concernant l’infection par le VIH ce sont les femmes qui portent majoritairement le poids de cette pandémie. Elles ont des attentes en matière de prise en charge qui leur sont propres que ce soit durant leur grossesse et dans le choix des contraceptifs qui pourraient interagir avec les antirétroviraux. Enfin si nous voulons atteindre les objectifs ONUSIDA du 3×90, il faudra impérativement améliorer la cascade de prise en charge des nourrissons dans les pays à forte incidence du VIH. Ce numéro tente d’illustrer que la recherche et le développement de nouvelles thérapies s’inscrivent avec un objectif à long terme de sauver, d’améliorer et transformer la vie des PVVIH jusqu’à ce que nous arrivions un jour à nous passer de ces traitements.

Il semblerait que nous assistions à une petite révolution avec la mise au point de traitements dont les prises seront plus espacées, c’est à dire qu’on ne les prendrait plus quotidiennement mais une fois par semaine, par mois, voire même une fois tous les deux mois. La combinaison à longue durée d’action (« long-acting » en anglais) de l’inhibiteur d’intégrase, le Cabotegravir , associé à l’inhibiteur de la transcriptase inverse, la Rilpivirine a en effet ouvert la voie au développement de ces nouvelles stratégies. Les premiers essais cliniques présentés en 2019 et évaluant cette combinaison ont confirmé une preuve de concept ferme que les régimes « long-acting » mensuels injectables après une phase d’induction peuvent parvenir rapidement et maintenir l’indétectabilité virologique chez les PVVIH y compris pour celles naïves de traitements, et avec une acceptabilité subjectivement élevée. Les résultats de l’essai ATLAS2M présentés lors de cette conférence ont montré qu’une fréquence d’injections intra-musculaires profondes tous les deux mois n’était pas inférieure à une fois par mois en termes d’efficacité.

Les démarches pour un accès européen et français sont en cours. En attendant, certainEs d’entre nous participent déjà à un essai clinique mené par l’industriel afin d’évaluer la faisabilité de ce traitement non pas à l’hôpital mais en ville chez soi avec ou sans l’aide de professionnels de santé. La « Food and Drug administration », l’équivalent de l’ANSM en France, a récemment freiné l’accès au marché américain de ce nouveau traitement afin de demander une meilleure sécurisation de la production sans remettre en question la validité et le sérieux des essais menés jusqu’à lors. Comme l’explique le Dr Ethel Weld de la John Hopkins University, ce retard est bénéfique car il permettra d’améliorer les procédures et aux industriels qui souhaitent s’inscrire dans le développement du médicament en « long-acting » de mieux anticiper et de se préparer. A la conférence, le Dr Ethel Weld nous explique les nouveautés en cours de développement.

Une nouvelle classe d’inhibiteurs ciblant la capside virale est en train de naître. La capside c’est ce cocon qui protège le génome du VIH dans la particule virale, et qui doit obligatoirement se désagréger une fois la cellule infectée ou se reconstituer avant que la nouvelle particule virale produite ne quitte la cellule. Des résultats préliminaires présentés montre une efficacité en termes de contrôle de charge virale avec de très faibles concentrations mais surtout une longue persistance dans l’organisme : après une injection sous-cutanée on retrouve le nouvel antiviral 6 mois plus tard dans le sang. Le développement en cours permettra d’ajuster les doses et la fréquence des injections et d’évaluer comme dans toutes les procédures d’études cliniques, la sécurité et l’efficacité.

Nous poursuivons avec l’islatravir qui est le tout premier inhibiteur nucléosidique de translocation de la transcriptase inverse (INTTI) en cours de développement pour le traitement et la prophylaxie du VIH. Cette nouvelle classe est intéressante car contrairement aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) l’islatravir bloque dès le début la synthèse des acides nucléiques, contrairement aux INTI qui provoquent une rupture au cours de la synthèse. L’islatravir est actuellement testé sous diverses formes pour la PrEP. Sa longue demi-vie (150-160 heures pour éliminer la moitié de la dose reçue) permet un dosage très faible et différentes possibilités d’application. Un implant annuel est également en cours de discussion et de développement, notamment avec un contraceptif ce qui deviendrait plus intéressant pour les femmes.

Plus de 19 millions de femmes vivent avec le VIH (FVVIH) dans le monde, chaque semaine ce sont 6000 jeunes femmes qui découvrent leur séropositivité, soit 4/5 des nouveaux cas d’infections diagnostiqués. Les jeunes filles âgées de 15 à 24 ans sont deux fois concernées que les garçons en Afrique sub-saharienne. Dans sa présentation le Dr Kimberly Scarsi (Université du Nebraska) nous rappelle que les FVVIH on un risque accru de souffrir de complications cliniques pendant et après leur grossesse, sans parler de disparités sociaux-économiques. Ce n’est pas si simple lorsqu’il s’agit d’utiliser des moyens de contraception de type hormonaux (figure 2) en raison d’interactions médicamenteuses entre hormones contraceptives prises par voie orale et anti-rétroviraux. L’efficacité des contraceptifs hormonaux sont augmentés si les femmes peuvent avoir recours aux implants ou à des dispositifs intra-utérins. Un autre problème auquel font face les professionnels de santé des pays à ressources limités est que l’éfavirenz (EFV), un inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), très largement utilisé et recommandé chez les FVVIH dans ces pays est l’une des molécules antirétrovirales ayant le plus d’interactions avec les contraceptifs hormonaux y compris les implants ce qui réduit l’efficacité du contraceptif comme cela a été observé au Kenya et au Swazyland. Grâce à la recherche clinique, les choses évoluent.

En 2019, l’Organisation Mondiale de la Santé a confirmé ses recommandations quant à l’utilisation de multithérapies à base de deux INTI associés au dolutégravir (DTG), un inhibiteur de l’intégrase virale, comme traitements de première et de deuxième intention pour toutes les populations. En ce qui concerne les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, cette conférence a permis de revenir sur les hauts et les bas qu’a connu DTG. Ce dernier est un médicament plus efficace, plus facile à prendre et qui a moins d’effets secondaires que les médicaments alternatifs actuellement utilisés. Le DTG a également une barrière génétique élevée au développement d’une résistance aux médicaments, ce qui est important compte tenu de la tendance croissante à la résistance aux traitements à base d’EFV. Mais en 2018, une étude au Botswana mis en évidence un lien possible entre le DTG et des anomalies du tube neural (anomalies congénitales du cerveau et de la moelle épinière) chez les nourrissons nés de femmes utilisant le DTG au moment de la conception. Sur ces observations, il était alors conseillé aux femmes enceintes et aux femmes en âge de procréer de prendre d’EFV à la place du DTG. Toutefois, l’OMS invita les jeunes filles et femmes en âge de procréer et qui ne souhaitaient pas tomber enceinte d’utiliser le DTG en parallèle d’un moyen de contraception hormonal. Il manquait des informations sur de possibles interactions médicamenteuse entre le DTG et les hormones contraceptives utilisés dans des implants. A la conférence, Rena Patel, (Université de Washington à Seattle) rapporte que cet antirétroviral, le DTG non seulement ne réduit pas les niveaux d’hormones des implants, mais peut en fait les augmenter sans risques pour les utilisatrices. L’étude pharmacocinétique PARVI a inclus 195 FVVIH sous deux doses différentes d’EFV ou de DTG, ainsi qu’un groupe témoin séronégatif. Toutes les participantes utilisaient un implant contraceptif, avec de l’étonogestrel ou de levornogestrel. Bien que les concentrations d’étonogestrel soient plus élevées dans le plasma des femmes prenant du DTG que dans le groupe séronégatif, cela n’a présenté aucun problème de sécurité ou de tolérabilité par rapport au groupe séronégatif. Ces observations sont rassurantes nous dit Rena Patel qui invite dès maintenant les FVVIH utilisant un implant contraceptif et de l’EFV à switcher vers le DTG. Les analyses de l’étude se poursuivent et nous devrions en savoir plus lors des futures conférences.

Concernant l’utilisation du DTG associé à 2 INTI, chez les FVVIH durant leur grossesse, de nouvelles informations présentées lors de cette CROI 2020 et obtenues chez plus de 600 femmes recrutées en Afrique, en Inde, au Brésil, en Thailande et aux USA semblent tempérer les premières craintes expliquées précédemment. L’association du DTG au fumarate d’emtricitabine / ténofovir alafénamide (DTG + FTC / TAF), est probablement le médicament le plus sûr et le plus efficace pour les femmes enceintes vivant avec le VIH, d’après le Dr Lameck Chinula (Université de Caroline du Nord). Les résultats de l’essai de phase 3 IMPAACT 2010 ont été un soulagement bienvenu pour les chercheurs sur le VIH. Les participantes inclues dans l’essai étaient naïves de traitements et ont commencé leur traitement au cours de leur deuxième trimestre. Elles ont été assignées au hasard à l’un des trois bras de traitement : celles du premier bras de traitement ont pris l’association EFV / FTC / ténofovir disoproxyl TDF à un seul comprimé, tandis que celles des deuxième et troisième bras avaient pris soit le DTG / FTC / TDF soit avec le DTG / FTC / TAF qui n’est autre que la nouvelle formule améliorée du TDF. Environ 98% des femmes dans les deux bras DTG ont présenté une charge virale contrôlée au moment de l’accouchement, contre seulement 91% des femmes ayant pris le traitement associant l’ EFV aux 2 INTI. Le bras DTG + FTC / TAF a eu les meilleurs résultats en termes de sécurité et d’événements indésirables, avec environ un quart des femmes déclarant des résultats indésirables, contre environ un tiers des femmes dans les deux bras DTG + FTC / TDF et EFV / FTC / TDF. Ces résultats comprenaient des complications de la grossesse, un accouchement prématuré, un faible poids à la naissance et un enfant mort-né. D’après cet essai, le Dr Chinula tient à rassurer les cliniciens que les schémas thérapeutiques contenant du DTG sont non seulement sûrs et efficaces chez les femmes enceintes, mais que le régiment DTG contenant du TAF peut être encore plus sûr que le TDF pendant la grossesse.

Toutes ces présentations et discussions confortent ainsi les directives de l’OMS selon lesquelles le DTG est recommandé comme traitement antirétroviral de première et de deuxième ligne dans toutes les populations, y compris les femmes enceintes et celles en âge de procréer. La recherche clinique poursuivra ses efforts afin d’améliorer l’offre thérapeutique pour les mères et leurs enfants. Il est communément admis que lorsque les femmes enceintes ont accès aux traitement le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant est significativement réduit (<5%), bien en deçà des 15-45% en absence de traitements. A cette conférence, on se rend compte que beaucoup trop de FVVIH en afrique sub-saharienne n’y ont toujours pas accès. Par conséquent, l’ONUSIDA estimait en 2018 que plus de 1,7 millions d’enfants vivaient avec le VIH et seulement 54% d’entre eux avaient accès aux antirétroviraux en raison de formes pédiatriques limitées.

Des présentations à la session spéciale sur l’étude des dosages des médicaments chez les enfants en bas-âge ont souligné à quel point il peut être difficile de collecter des données pharmacocinétiques néonatales pour l’utilisation d’antirétroviraux chez les petits nourrissons, les nouveau-nés et les nouveau-nés de faible poids à la naissance, mais ces études sont vraiment nécessaires pour que nous puissions utiliser ces médicaments en toute sécurité. Heureusement nous pouvons compter sur des équipes de chercheurs extrêmement dévoués qui reconnaissent à quel point c’est important de mener de telles études complexes pour les nouvelles stratégies généralement développées pour les adultes puissent également avoir leur équivalent pédiatrique.

Les cas pédiatriques d’infection par le VIH reste encore un défi mondial important. Le Dr Emma Sacks (Elisabeth Glaser Pediatric Fundation, Kenya &amp; Zimbabwe) nous présente un projet qui a permis de réduire les délais d’initiation de mise sous traitements d’enfants en bas-âge en Afrique sub-saharienne (9 pays impliqués). Un diagnostic et une initiation de traitement rapide sont essentiels à la survie des nourrissons infectés dont la progression de la maladie est rapide et la mortalité élevée s’ils ne sont pas traités, en particulier avant l’âge de deux ans. L’OMS recommande que tous les nourrissons exposés au VIH puissent être testés à six semaines après la naissance, mais il peut falloir beaucoup de temps (2 à 3 mois) pour que les résultats reviennent à l’établissement clinique et au personnel soignant dans de nombreux contextes à ressources limitées, ce qui est un énorme défi pour commencer le traitement et offrir à ces nourrissons les soins dont ils ont besoin. La cascade de prise en charge pédiatrique reste catastrophique d’après ce que nous rapporte Emma Sacks (Figure 3). Seulement la moitié des nourrissons exposés au VIH peuvent être testés et seulement 4,5% des enfants pour qui l’infection par le VIH a été diagnostiquée commenceront un traitement antirétroviral. Malheureusement trop d’enfants vivant avec le VIH ne connaissent pas leur statut, encore faudrait-il que les résultats puissent être communiqués à temps.

Les résultats montrés par Emma Sacks concernent ceux obtenus sur le Kenya et le Zimbabwe où un appareil portatif de dépistage (« point-of-care » POC en anglais, permettant d’obtenir un résultat rapide en 90 minutes a été proposé dans les centres de santé conventionnels en zones urbaines mais aussi dans de plus petites structures en zone rurales.

Ce POC est sensé accélérer le dépistage, l’annonce des résultats aux soignants pour une initiation plus rapide aux traitements. Ainsi les objectifs de ce projet ont été de comparer les effets d’utilisation du POC par rapport aux procédures de routine dans le diagnostique pédiatrique précoce (« early infant diagnosis » EID en anglais). En d’autres termes les investigateurs ont évalué le pourcentage de nourrissons exposés au VIH testés à 6 semaines pour qui les résultats ont été reçus à la 12ème semaine après leur naissance, le temps entre prise en charge pour le dépistage et la réception des résultats par le personnel soignant, le temps entre prise en charge pour le dépistage et la mise sous traitements antirétroviraux, en comparant les deux procédures avec POC versus EID de routine. Au Kenya et au Zimbabwe, la proportion de nourrissons testés ayant un retour des résultats aux soignants à la 12ème semaine (Kenya :76% EID vs 99,3% POC ; Zimbabwe 21% EID vs 93,4% POC), la médiane temps écoulé entre la collecte de l’échantillon et le retour des résultats aux soignants (Kenya :29 jours EID vs 0,4 jours POC ; Zimbabwe 64,8 jours EID vs 0,4 jours POC), la proportion de nourrissons diagnostiqués séropositifs qui commencent un traitement antirétroviral dans les 60 jours suivant la collecte de l’échantillon (Kenya 91,7% EID vs 100% POC ; Zimbabwe 43,1% EID vs 79,6% POC), le délais médian entre le prélèvement d’échantillons et l’initiation du traitement antirétroviral chez les nourrissons infectés par le VIH (Kenya 26,4 jours EID vs 4,1 jours POC ; Zimbabwe 67,8 jours EID vs 1,7 jours POC) ont tous été améliorés grâce à la mise à disposition du POC par rapport aux procédures EID conventionnelles. Les résultats sont impressionnant surtout au Zimbabwe. Dans l’ensemble les résultats préliminaires sur ces deux pays à ressources limitées montrent que la mise à disposition du POC a permis de multiplier par 2,44 les chances des nourrissons séropositifs d’initier leur traitement antirétroviral dans les 60 jours suivant la collecte d’échantillons pour le dépistage et la prise en charge médicale initiale. Emma Sacks nous informe que l’analyse des résultats (qui ne sont pas encore publiés pour l’ensemble des pays impliqués) poursuit son cours notamment afin d’évaluer l’impact sur la rétention dans le système de soins. Elle invite les pays qui font face à une forte prévalence du VIH de considérer cette stratégie pour mieux prendre en charge les nourrissons.