La conférence annuelle américaine, la CROI (pour conference on retrovirus and opportunistic infections) édition 2022 s’est bien tenue du 13 au 16 février. Mais contrairement aux espoirs de l’an passé, elle n’a pas eu lieu à Denver, Colorado mais en version distancielle exclusivement comme la précédente, et ce, pour la même raison, la situation sanitaire de l’épidémie de COVID-19.
VIH et vieillissement
C’est un sujet d’étude et de publications scientifiques d’autant plus important que les années passent depuis la découverte du VIH. Pour cette CROI 2022, c’est le thème qui a marqué l’ouverture et la fin de la conférence. En ouverture, parce que la présentation mémorielle en l’honneur de Martin Delaney a été confiée à un activiste, Marc Thompson de l’association PrEPster de Londres afin qu’il exprime ce que signifie pour la communauté d’être un survivant de l’épidémie. Et en clôture, parce qu’un symposium de la fin de conférence a été entièrement consacré à ce thème.
Nous sommes toujours là, le VIH, l’âge et la génération invisible
En ouverture de son propos, Marc Thomson assène quelques phrases pour essayer de situer d’où il parle, de cette place de survivant qui, au fil du temps disparait : « Je n’imaginais pas que je serais là aujourd’hui » ; « Quand j’ai appris mon diagnostic il y a trente ans je pensais que je n’avais pas d’avenir. Avant 1997, on n’avait que peu d’espoir parce qu’il n’y avait pas de traitement efficace ».
La vie d’un survivant, c’est celle de décennies de traitements, d’amis perdus, de renoncement, dit-il encore. Ce qui caractérise le vieillissement des séropositifs au VIH c’est principalement une moins bonne santé à un âge plus jeune. Mais il faut distinguer trois groupes dont l’histoire diffère en raison des conditions qui prévalaient au moment où ils ont été contaminés. Ceux d’avant 1997 constituent la cohorte prétraitement et sont souvent des personnes qui ont eu à connaître les maladies opportunistes, voire le sida et qui doivent leur survie à avoir surmonté ces difficultés jusqu’à l’apparition des premiers traitements efficaces. Ils ont souvent tout testé en matière de traitements et donc aussi subi les effets indésirables qui vont avec. Les séropositifs de la période entre 1997 et 2009 forment la cohorte des premiers traitements. C’est l’époque où on ne traitait les gens qu’à partir d’un certain seuil de la maladie. Cela signifie que ces personnes ont été longuement exposées à la réplication du virus et au risque de transmission. Enfin, après 2009, les nouveaux séropositifs sont ceux qui ont été traités dès la découverte de leur maladie.
Aujourd’hui le nombre de personnes vivant avec le VIH de plus de 50 ans devient prépondérant. Si l’on peut synthétiser les questions qui comptent pour les séropositifs vieillissant, elles se résument en huit points :
- L’impact du VIH sur l’âge. Il y a beaucoup de choses qu’on découvre au fil de la maladie. Il est important de profiter du vécu de ceux qui ont cette expérience.
- La continuité des soins. La question médicale essentielle pour un séropositif est de pouvoir assurer la continuité de son suivi et de ses traitements.
- L’augmentation des comorbidités. Avec le temps, apparaissent les problèmes de santé liés à la fois au VIH et à l’âge. Le suivi devient plus lourd.
- La polypharmacie. Plus on vieillit avec le VIH, plus on voit le nombre de médicaments que l’on doit prendre augmenter. Les antirétroviraux finissent par n’être qu’un traitement parmi d’autres et l’exposition à de nombreuses molécules provoque l’accumulation des effets secondaires.
- Le besoin de services. Il est peut-être temps de penser à une offre de services pour les personnes âgées séropositives.
- La persistance de la solitude et de l’isolement. L’histoire de beaucoup de séropositifs âgés est celle de personnes qui, du fait de la maladie ont vécu plus isolées que les autres. Avec l’âge cette vie de solitude devient un souci pesant.
- La stigmatisation VIH en plus d’autres.
- L’évolution de la qualité de vie avec l’âge.
Toutes les questions soulevées par Marc Thomson ne trouveront pas de réponse dans la suite de la conférence. Sur les aspects les plus médicaux, le symposium VIH et vieillissement permet de faire la lumière et d’apporter, sinon des réponses, au moins des explications.
Symposium VIH et vieillissement
En première partie de ce symposium, Mark Siedner (Harvard Medical School) nous propose une vision épidémiologique générale de ce que représente le vieillissement avec le VIH et les comorbidités associées.
S’il est clair que les débuts de la pandémie ont été marqués par une espérance de vie très incertaine des personnes atteintes par le VIH, cette espérance de vie n’a fait que croître au fil des années et surtout depuis l’apparition des traitements efficaces contre le virus. Cependant, assez tôt dans cette histoire, on a vu s’accroître les cas de maladies cardiovasculaires et le nombre d’accidents vasculaires cérébraux ainsi que les cancers chez les malades comparé à la population générale.
Dès lors, le schéma classique d’analyse de l’espérance de vie, de la santé et du bien-être des séropositifs qui avait évolué avec l’avènement des traitements efficaces, s’est compliqué quelque peu. Il restait alors à comprendre quelle part prenait le virus et qu’est ce qui incombait à la toxicité des traitements dans ces comorbidités accrues. Au fl des études, il est apparu une sorte de partage de responsabilité entre les effets induits par le virus directement, les toxicités des antirétroviraux variables selon les molécules et la part restant à l’évolution de l’âge des personnes.
Mais très rapidement après l’application des thérapies antirétrovirales efficaces, l’effet le plus commun observé chez les séropositifs a été une inflammation persistante des tissus. Si la responsabilité de cette inflammation chronique est attribuée à l’infection, elle n’en demeure pas moins modulée par l’usage des traitements et leur temporalité dans le cours de la maladie. C’est principalement ce qui a conduit à la recommandation d’un usage le plus précoce possible des traitements antirétroviraux.
Cependant, le VIH est-il le seul facteur en cause dans cette aggravation de comorbidité chronique ? La comparaison entre différentes populations (continents différents, niveau de vie ou ethnicité) ont conduit à montrer que l’accès aux services de santé et leur usage constituait un facteur déterminant à la fois sur l’espérance de vie et le bien-être des séropositifs que sur le risque de comorbidités.
Il apparait ainsi que dans les pays occidentaux la qualité de vie et la santé des séropositifs est essentiellement dégradée par la toxicité des traitements, leur initiation tardive et l’inflammation chronique tandis qu’en Afrique subsaharienne, ces effets peuvent être compensés par un accès aux soins primaires. Mais cet effet de l’accès aux soins est aussi déterminant dans les pays occidentaux lorsqu’il est dépendant de barrières structurelles à l’accès aux soins tels que le chômage, la pauvreté, le faible niveau d’éducation ou l’incarcération.
Ainsi, Le schéma d’analyse d’espérance de vie, de santé et de bien-être des séropositifs est modifié par le statut socioéconomique et les autres déterminants sociaux de santé en ce qu’ils interviennent sur l’accès aux soins et la qualité des soins ainsi que sur les facteurs environnementaux.
.Nicholas Funderburg (Ohio State University) a résumé ce que l’on sait des mécanismes biologiques du vieillissement chez les séropositifs. Parmi ces mécanismes, il décrit les perturbations métaboliques des lipides, les altérations dues aux toxicités des antirétroviraux, la translocation microbienne accrue au niveau intestinal et les produits de la réplication du VIH ainsi que les co-pathogènes, comme notamment les hépatites. Ils concourent tous à des dérèglement qui induisent les phénomènes inflammatoires. Certains d’entre eux peuvent être combattus avec des thérapies adaptées.
Kristine Erlandson (University of Colorado) a évalué l’évolution de la fragilité des séropositifs et l’intérêt d’en faire la mesure en recherche clinique. Parmi les mesures que l’on fait de la fragilité, les principales consistent à évaluer les fonctions physiques et donc à mesurer leur dégradation dans le temps. Il en est ainsi de la vitesse de marche, de la résistance à l’effort, de la fatigue ou encore de la perte de poids. Il est aisé de mesurer l’évolution de ces paramètres qui définissent la fragilité. La fragilité en tant que dégradation fonctionnelle est un indicateur d’espérance de vie, du risque de dépendance et d’apparition de comorbidités. Etant donné que l’on observe une dégradation de ces paramètres plus précoce chez les séropositifs, avec une accélération entre 50 et 55 ans en moyenne, il est utile non seulement de procéder à une évaluation régulière de la fragilité des personnes dans le cadre d’un suivi régulier mais aussi d’utiliser des tests d’évaluation dans le cadre de recherches cliniques et interventionnelles afin de mesurer la capacité des interventions à prévenir ou à améliorer ces facteurs. Ces évaluations permettent de corriger si besoin certaines insuffisances par des mesures adaptées afin de ralentir voire d’améliorer les conséquences de ces fragilités qui évoluent avec l’âge.
Traitements et recherche
S’il est un sujet incontournable à la CROI, c’est bien sûr l’actualité des nouveaux traitements contre le VIH. Bon nombre de présentations de résultats d’essais cliniques en cours ou achevés ont rempli des sessions de communications orales et écrites de la conférence. Nous vous proposons une synthèse de ce qui fait l’actualité et donc l’innovation en la matière à travers la présentation en plénière d’une clinicienne et chercheuse dynamique qui a su allier le talent de ses compétences à son activisme communicatif.
Les nouveaux antirétroviraux et l’avenir des traitements et de la prévention de l’infection à VIH
Chloe Orkin est professeure de médecine VIH/sida à la Queen Mary University de Londres. Elle se propose de faire un tour d’horizon des avancées en matière d’antirétroviraux, ce qui implique forcément aujourd’hui à la fois l’usage curatif que préventif. Mais c’est aussi une activiste. Et à ce titre elle rappelle en préliminaire que les quarante ans de progrès dans la lutte contre le sida sont aussi le fait de manifestations et de perturbations activistes. Cela nous a amené à ce jour à une bonne nouvelle, l’espérance de vie des séropositifs au VIH est proche de la normale et le traitement protège de la transmission du virus, mais aussi de moins bons résultats, 37,7 millions de personnes vivent avec le VIH en 2020 et seulement 74% des adultes et 54% des enfants atteints ont accès à un traitement. Il reste encore des efforts importants à faire pour atteindre les objectifs de l’ONUSIDA visé en 2030 de 95.95.95.
Les nouveaux antirétroviraux sont à longue durée d’action. Le plus avancé, le cabotegravir, permet, associé à la rilpivirine, une administration du traitement par injection 6 fois dans l’année, tous les deux mois. Mais son accès reste encore limité. Les nombreux essais qui ont conduit à son homologation montrent que c’est une thérapie équivalente aux traitements de référence quotidiens, qui ne produit pas plus d’effets indésirables ou de résistances que les autres formulations. De plus, ces essais ont montré que 9 utilisateurs sur 10 le préfèrent à une formulation quotidienne orale.
Ce qui est en train de se jouer en ce moment c’est l’usage du cabotegravir en prophylaxie pré-exposition, en PrEP, avec cette même fréquence d’injections. Les essais menés chez les gays, les femmes trans et les femmes cis ont démontré la supériorité de ce produit en prévention par rapport au classique tenofovir/emtricitabine, sans plus d’effets indésirables et pratiquement sans interruption. Cela a conduit à son homologation aux Etats-Unis et en Europe. Des essais sont en cours chez les adolescents.
C’est donc le premier traitement antirétroviral à longue durée d’action en usage aujourd’hui. Mais d’autres propositions sont à venir.
A ce stade, ce qu’il convient de faire c’est de s’interroger sur le besoin des gens. Un traitement utilisable par tous, efficace sur les souches résistantes des virus, le moins de prises possible, sûr pour tout le monde en termes d’effets indésirables et de contrindications, aussi pour les grossesses et les enfants. Facile à utiliser, à stocker et à administrer et surtout accessible à tous.
De nouvelles formes galéniques sont à l’étude pour permettre un choix et une souplesse plus grande de ces traitements à longue durée d’action. A côté de l’injection, il y a les implants sous-cutanés, les patches, les anneaux vaginaux, les pompes portables, et même des produits oraux à longue durée. Plus d’une vingtaine de molécules d’une dizaine de classes thérapeutiques font aujourd’hui l’objet d’investigations dans ce sens. Ils s’adressent aussi bien à la thérapeutique qu’à la prévention.
Parmi les molécules les plus avancées, le Lenacapavir est un inhibiteur de capside qui a l’avantage d’avoir une activité en plusieurs points de la chaine reproductive du virus. Il est administrable en injection sous-cutanées ou en prise orale. Sa très longue durée d’action permet une administration pour six mois. Les essais Capella de phase II/III qui s’adressaient à des personnes séropositives au VIH avec une longue expérience de traitements ont montré de très bons résultats (publiés à la conférence IAS 2021) de même que les essais Calibrate menés pour des personnes pour qui il s’agissait du premier traitement.
Enfin, des essais du Lenacapavir en PrEP sont actuellement conduits – essais Purpose 1 pour des adolescentes et jeunes filles à haut risque et Purpose 2 pour des hommes cis et trans qui ont des relations sexuelles avec des hommes et des femmes trans à haut risque – avec une nouvelle méthode d’analyse contradictoire qui utilise comme comparateur des mesures d’incidence par des tests d’infection récente dans les populations cibles. En effet, compte tenu de la très grande efficacité des traitements prophylactiques, il est difficile d’évaluer de nouvelles molécules par les méthodes classiques d’évaluation qui demanderaient beaucoup de temps et de personnes pour faire apparaitre des résultats significatifs.
L’Islatravir est aussi une molécule à longue durée d’action qui a fait l’objet de plusieurs études lancées récemment. En traitement quotidien associé à la Doravirine ou hebdomadaire associé au MK8507 (une autre molécule en développement), en traitement de longue durée oral ou injectable, associé au Lenacapavir ou enfin, en programme de PrEP utilisé oralement une fois par mois ou sous forme d’implant annuel. Pour l’instant tous les essais concernant l’Islatravir ont été suspendus en raison d’un problème immunologique, une baisse de lymphocytes, et donc une suspicion de toxicité. A l’heure qu’il est les investigations sont toujours en cours et donc l’avenir de cette molécule est incertain.
D’autres molécules innovantes sont dans les tuyaux. Les MI 254 et MI 937 sont actuellement dans les premières phases d’étude clinique. Ils pourraient être étudiés en traitement de longue durée en association avec le Cabotegravir, notamment.
Les anticorps neutralisants font de plus en plus parler d’eux autant en vue d’une utilisation thérapeutique qu’en PrEP. Ils permettent une formulation à longue durée d’action. Des essais sont actuellement en cours, d’une part avec l’association Lenacapavir + GS 5423 + GS 2872, d’autre part associés au Cabotegravir. Quant à la PrEP, pour l’instant l’essai utilisant VRC01 n’a pas montré une prévention suffisante.
Pour clore ce tour d’horizon des molécules en développement, il faut aussi citer la Dapivirine en traitement préventif. Elle est étudiée sous forme d’anneaux silicone intravaginaux dispensateurs de produit actif au niveau des muqueuses. Ces dispositifs permettent aux femmes un contrôle de leur prévention. Ils ont une durée d’utilisation d’un mois. Jusque-là, les essais ASPIRE et RING ont montré une réduction d’incidence assez faible, de 30%, plus élevée dans l’essai DREAM, à 62%. Même si ces dispositifs semblent donc moins efficaces que la prévention systémique, ils sont prometteurs parce que très acceptés et permettent aussi d’envisager des utilisations à usage multiple combinant technologie de prévention et contraceptif.
Quelle mise à disposition et comment se passe l’implémentation de ces dispositifs ?
Avec la dispensation du Cabotegravir, des expérimentations ont été montées pour évaluer l’acceptabilité tant par les soignants que par les malades des protocoles de suivi que nécessitent l’utilisation d’antirétroviraux injectables de longue durée. Ce sont les essais CUSTOMISE aux Etats-Unis et CARISEL en Europe.
Ces études nous renseignent notamment sur les obstacles ressentis par les soignants et de leur évolution avec l’expérience. Ainsi, il apparait que la capacité des malades à respecter les rendez-vous, ressentie comme le risque de développement de résistance virale causée par un traitement suboptimal est passé de 36% au départ de l’étude à 16% après 5 mois. La crainte d’indisponibilité de personnel suffisant est passée de 34% au départ à 18% après 5 mois et la suspicion de douleur chez les patients est passée de 34% à 25%.
A partir de ces expérimentations du Cabotegravir, plusieurs questions restent non résolues, notamment celle de l’implémentation des injecteurs : hôpitaux, pharmacies, centres de soins, médecins généralistes ? Et puis il reste toutes les questions liées au suivi. Pour la PrEP, comment organiser le dépistage des éventuelles infections entre deux administrations distantes de médicament, jusqu’à quel point la surmédicalisation du suivi entraine-t-elle un coût excessif, et à l’expérience du COVID-19, quels sont les risques de difficultés d’accès au suivi des malades et à la prévention en cas de saturation des structures sanitaires ?
Qui seraient les bénéficiaires idéaux des antirétroviraux à longue durée, en thérapie ou en PrEP ?
Pour les cliniciens, le meilleur bénéfice serait la réduction de la stigmatisation, il irait aux adolescents, aux personnes sans abri, aux usagers de substances, aux personnes ayant un déficit cognitif, en ce qu’ils constituent l’administration d’une thérapie directement contrôlée. Pour les utilisateurs, les préoccupations ne sont pas les mêmes. Les HSH en couple apprécient autant les méthodes visibles qu’invisibles tandis que ceux qui vivent seuls préfèrent les méthodes invisibles. Les jeunes femmes expriment une nette préférence pour les implants, les injections, les anneaux en matière de prévention.
Mais ces études sont aussi biaisées. Les femmes pauvres ou de couleur, les femmes enceintes et les personnes trans sont peu présentes dans les études et leur parcours d’accès aux soins est plus compliqué. Les femmes doivent être protégées par la recherche et non de la recherche. Il est indispensable que les essais des nouvelles molécules produisent des résultats de sécurité d’emploi sur les femmes enceintes en même temps que se fait leur homologation. Enfin, rappelons-nous qu’il reste encore d’immenses efforts à faire pour l’accès universel aux antirétroviraux dans le monde.
L’activisme dont nous avons besoin aujourd’hui, c’est celui des cliniciens qui doivent refuser le dogme des patients difficiles en adaptant leurs services à tous, des chercheurs qui doivent inventer des essais inclusifs avec des comités de participants et des chercheurs communautaires, des industriels qui doivent développer leurs produits en fonction des besoins des gens et avec leur collaboration, des développeurs de technologies médicales qui doivent rechercher des solutions pour tous en collaboration avec les destinataires en se préoccupant de l’accès universel, des financeurs qui doivent s’interroger sur la pertinence des recherches envers les communauté concernées, des agences de régulation qui doivent s’inquiéter de l’adéquation des données d’homologation avec les besoins des populations destinataires et des organisateurs de conférences qui doivent se préoccuper de ceux qui ne peuvent y participer et remettre en cause leur engagement dans ce sens.
CROI 2022 – la suite…
Dans la première partie de nos compte-rendus de la CROI 2022, découvrez tout sur les ARN messagers et la recherche vaccinale VIH et COVID-19 en allant à :
CROI 2022 – Première partie
