IAS 2023, tous les sujets en plénière -1-

La première plénière de la conférence de Brisbane nous a fait démarrer très fort. Il a été question de faire le point sur l’apport des anticorps neutralisant dans la recherche vaccinale et dans la recherche de solutions vers la guérison. Comme l’a présenté Linda-Gail BEKKER, Desmond Tutu Health Foundation, South Africa, en introduction, il est question ici de l’impérieux besoin de trouver des solutions ultimes tans en matière de prévention avec la vaccination ou de guérison pour mettre fin à l’épidémie de VIH.

Dans une première présentation, Wilon WILLIAMS, Duke Human Vaccine Institute, United States, a présenté les dernières avancées que l’essai HVTN133 a permis de réaliser en recherche vaccinale dont il rappelle en préliminaire que l’objectif est l’induction par un vaccin d’anticorps neutralisants capables de cibler les protéines d’enveloppe du VIH afin de bloquer leur infectivité et ce, pour la plus grande diversité de souches virales. Les anticorps neutralisants connus ciblent actuellement de nombreux sites de la protéine d’enveloppe du virus, celle qui lui permet de se lier et de pénétrer dans les cellules qu’il veut infecter. La stratégie de ces recherches est de trouver le moyen d’induire la production d’anticorps neutralisants dirigés contre ces sites à l’aide d’une succession de vaccinations permettant en premier lieu de stimuler des cellules B productrices d’anticorps précurseurs spécifiques puis de renforcer leur développement et de stimuler leur maturation par des vaccinations en renfort jusqu’à obtenir des cellules capables de produire des anticorps neutralisants puissants.

Dans l’agenda de travail du consortium CHAVD de recherche vaccinale VIH, bon nombre de pistes sont explorées vers la production d’anticorps dirigés contres différentes cibles. L’une d’entre elles, qui fait l’objet de l’essai HVTN133, est le développement d’anticorps efficaces contre une région appelée MPER pour membrane proximal external region, la base de la protéine d’enveloppe du virus. Le choix de cette cible est évidemment le résultat de nombreux travaux qui ont montré son intérêt tant par son efficacité que par sa constance dans les lignées de virus. De plus un certain nombre d’études sur des primates ont permis d’affiner la technique de maturation des anticorps dont la lignée a été nommée DH1317. Ces résultats ont permis la mise au point du schéma vaccinal de l’essai HVTN133 composé de quatre immunisations successives. L’essai comporte 24 participants dont 4 recevront un placebo, les autres étant répartis en deux groupes permettant de comparer deux doses différentes. L’essai a abouti à la production d’une lignée hétérogène d’anticorps de la famille DH1317 au pouvoir de neutralisation varié. Il a été remarqué que le pouvoir de neutralisation était corrélé à la capacité de ces anticorps à se lier à des lipides. Ce premier résultat de la stratégie d’immunisation par maturation est encourageant car il valide la démarche. Sur cette base, l’immunogène employé va être modifié et amélioré pour de prochaines études.

Avec Katarine BAR, University of Pennsylvania, United States, c’est l’application des anticorps neutralisants au domaine thérapeutique qui est abordé. Elle a commencé par rappeler que les anticorps sont produits naturellement lors d’une infection par le VIH mais que la faiblesse de cette défense est due à sa montée en puissance trop tardive, trop faible, en regard à la capacité du virus à échapper à ces défenses. Ce n’est qu’au bout de quelques années d’infection qu’apparaissent des anticorps neutralisants efficaces mais là encore cette réponse est tardive et faible. La théorie de l’intervention thérapeutique par anticorps neutralisants est basée sur l’idée qu’intervenir massivement et tôt permettrait de prévenir l’infection, de supprimer la virémie et d’éliminer les cellules infectées.

Si les antirétroviraux ont permis de contrôler l’infection en bloquant la prolifération virale, ils ne permettent pas l’élimination du réservoir viral constitué des cellules infectées latentes. C’est là qu’une intervention par anticorps neutralisants, outre leur pouvoir antiviral prolongé, peut permettre d’avoir une action dans l’élimination du réservoir et le renforcement de la réponse immune. Bon nombre d’études ont montré leur pouvoir de suppression de l’activité virale prolongée. Il s’agit maintenant d’utiliser aussi leur pouvoir dans les stratégies de guérison. Trois stratégies sont étudiées. La première est leur usage en combinaison à des interventions immunomodulatrices. Ce peut être des agents réactivant les cellules réservoirs latentes, des immunomodulateurs ou des vaccinations ayant pour objectif un renforcement des cellules T. De nombreuses combinaisons sont à l’étude. Une autre stratégie à l’étude est l’utilisation d’anticorps neutralisants à l’initiation du traitement. Cette stratégie thérapeutique présente l’avantage de bloquer l’évolution du réservoir viral. En les associant à des agents réactivant les cellules latentes, il peut être envisagé l’élimination du réservoir. Enfin, la combinaison des anticorps à des stratégies de vaccination thérapeutique constitue la troisième voie de recherche de guérison.

Cette session démontre l’intérêt gigantesque des anticorps neutralisants dans l’ensemble des stratégies de lutte contre le VIH, de la prévention à la thérapeutique et jusqu’à la guérison.

Atteindre l’objectif fixé par l’ONUSIDA des 95-95-95 (95% de PVVIH diagnostiquées dont 95% sont sous traitement dont 95% ont une charge virale contrôlée) pourra-t-il être atteint grâce aux nouvelles technologies antirétrovirales ? Cette plénière nous invite à découvrir deux aspects de cette quête, d’une part la découverte des dernières avancées technologiques et d’autre part, la question essentielle de savoir pour qui c’est fait et à qui ça profite le mieux.

Claudia CORTEZ, Universidad de Chile, Chile,  ouvre cette session par une question simple adressée à la salle : « qui parmi vous prend un traitement médical tous les jours ? » suivi de la question critique : « et qui le prend scrupuleusement tous les jours sans oubli et sans faille ? ». Le décor est ainsi planté. Vous ne saviez pas pourquoi les antirétroviraux à longue durée d’action sont attendus avec autant d’impatience, vous avez la réponse. Parce qu’on a démontré depuis longtemps que prendre un traitement quotidien à vie est usant. Les nouvelles technologies apportent une solution au problème. Pour résumer, ce que l’on attend des nouveaux traitements c’est qu’ils soient abordables pour tout le monde, sûrs à long terme, pratiques à utiliser, et qu’ils puissent résoudre à la fois la question de la prévention comme du traitement. En répondant à ce cahier des charges exigeant, les traitements à longue durée constituent un changement radical de stratégie.

Qu’appelle-t-on longue durée d’action ? Ce sont des traitements qui, au lieu d’être en prise quotidienne vont avoir des intervalles d’utilisation bien plus grands : une semaine ou plus pour des médicaments oraux, un mois ou plus pour des injectables, 6 mois ou plus pour des diffuseurs implantables. Les dispositifs médicaux de diffusion de médicaments à longue durée sont nombreux : dispositif résident gastrique, anneaux vaginaux, implants sous la peau, patches diffuseurs, pompes à perfusion portables en plus des solutions injectables et des anticorps monoclonaux. L’utilisation de ces technologies à longue durée d’action présente de nombreux avantages : dosage moindre de médicament, évitement de la lassitude des pilules, biodisponibilité du produit assurée, moins d’effets indésirables, protection de la vie privée, limitation de la stigmatisation de malade. Ces avantages varient selon les dispositifs et les personnes.  Ils sont à mettre en regard des défis, nombreux eux aussi : important volume injecté, gestion des doses décalées ou oubliées, risque en cas de développement de résistance ou d’interaction médicamenteuse ou de la survenue d’effet indésirable grave, dosage à revoir pour les enfants ou les femmes enceintes.

La clinicienne présente ensuite la liste des traitements en question, déjà sur le marché, en cours d’évaluation ou en phase d’étude. La combinaison injectable cabotegravir/rilpivirine en intramusculaire est dispensée toutes les 4 à 8 semaines et approuvée par les agences partout pour le traitement des PVVIH. Le lenacapavir, le premier inhibiteur de capside, est approuvé aux Etats-Unis pour le traitement des personnes avec un virus résistant s’injecte tous les 6 mois. A noter qu’il a besoin d’être complété par d’autres antirétroviraux. L’islatravir, le premier inhibiteur de translocation, est encore en étude clinique pour un usage oral toutes les semaines. Et enfin, les anticorps neutralisants promettent des traitements aussi bien que des solutions de prévention à longue durée d’action en injectable. Neuf études cliniques de la phase I à la phase III sont actuellement menées en vue de l’homologation de ces produits en combinaison ainsi que 6 autres agents nouveaux comme l’ulonivirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse susceptible de donner un traitement oral à la semaine, l’albuvirtide, un inhibiteur de fusion, ainsi qu’au moins 15 anticorps neutralisants qui pourraient déboucher sur des traitements à 6 mois de durée d’action et qui sont à l’étude en combinaison avec des antirétroviraux. Pour exemple, l’association lenacapavir + teropavimab + zinlirvimab est à l’étude en injection pour six mois. Mais d’autres études se profilent aussi en vue de l’utilisation de nouvelles formulations d’antirétroviraux connus pour des diffusions à l’aide de dispositifs capables de durer de six mois à un an.

Il nous reste à espérer plus de nouveaux produits, de nouvelles voies d’administration, de nouveaux mécanismes d’action, mais surtout des thérapies distribuées et accessibles partout dans le monde pour toutes les personnes et surtout celles qui en ont le plus besoin.

Dans un deuxième temps Natella RAKHMANINA, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation, United States, nous présente les traitements à longue durée d’action comme une solution pour résoudre les difficultés des adolescents. Elle fait d’abord un point épidémiologique mondial sur cette population. Environ 1,75 millions d’adolescents de 10 à 19 ans vivent avec le VIH dans le monde en 2020, ce qui représente 5% des PVVIH. Cependant les adolescents représentent 11% des nouvelles contaminations des adultes tandis que 170 000 adolescents de 10 à 19 ans étaient nouvellement infectés par le VIH en 2020. Les adolescents vivant avec le VIH sont moins souvent sous traitement que les adultes, seulement 59% des 10-19ans reçoivent un traitement. Et parmi ceux-ci la proportion atteignant une suppression virale à 12 mois est inférieure aux adultes, entre 27% et 89% selon les régions et cette différence persiste à 1, 2 et 3 ans de traitement. Enfin, les nouvelles contaminations des adolescents concernent plus les filles que les garçons, 75% vs 25% globalement, cette différence est très largement due aux pays d’Afrique.

Les antirétroviraux à longue durée d’action existent aujourd’hui en dispositif implantables et en injections ainsi qu’en patches à microaiguilles. D’autres agents comme les anticorps neutralisants à longue durée d’action arrivent sur le marché. Il serait aussi intéressant de disposer de solutions combinées avec des agents contraceptifs pour les jeunes filles et les femmes. Les solutions sont nombreuses mais leur application aux adolescents nécessitent des ajustements : l’adaptation des doses, le choix de produits a forte tolérance et faciles à utiliser, la capacité d’une utilisation discrète. Par ailleurs, des enquêtes ont montré un intérêt accru de la jeunesse pour ces formulations aux Etats Unis où l’on voit notamment que l’intérêt est d’autant plus prononcé que la durée d’action est longue (49,6% de volonté d’utilisation pour un dispositif hebdomadaire contre 90,7% pour un dispositif à 3 mois). En Afrique du Sud, une enquête a révélé que 12% de 953 adolescents préfèreraient sans conteste un traitement injectable à longue durée plutôt qu’un traitement oral quotidien. Parmi les facteurs associés à ces choix figurent le risque de rupture d’approvisionnement, les effets secondaires, la lourdeur du traitement oral, les changements de traitements, la stigmatisation du VIH et l’initiation récente du traitement. Mais ils sont 66% de ceux ayant connu tous ces facteurs à préférer l’injectable à longue durée.

Dans l’étude IMPAACT 2017 MOCHA aux Etats Unis, 155 jeunes participants recevant l’association cabotegravir/rilpivirine tous les 2 mois ont mis en avant les avantages de cette solution par rapport aux pilules quotidiennes comme étant le fait de ne pas avoir à penser aux prises chaque jour, l’absence du stress de la prise de médicament surveillée, le fait de ne pas avoir à cacher ses pilules devant ses pairs. LA principale préoccupation exprimée a été la capacité à maintenir une routine d’injections régulières dans des périodes scolaires chargées, dans des activités extrascolaires et au passage en cycle d’étude supérieure. Cette étude a terminé son recrutement et se déroule avec succès. Une autre étude, LATA proposée à des jeunes de 12 à 19 ans a commencé fin 2022. Ces études ont pris le relais des essais pour adultes organisés au préalable dans lesquelles les adolescents étaient exclus. Elles ont permis l’homologation de ces traitements pour les adolescents (12-18ans) par la FDA face au constat déjà réalisé que la pharmacocinétique était identique aux adultes.

Les traitements à longue durée sont un bon moyen d’améliorer le soin des adolescents pour qui les questions confidentialité, de stigmatisation et d’observance sont critiques. Mais il est nécessaire d’améliorer leur acceptabilité par cette population. Les données de l’observation d’études chez les adolescents devra servir à l’amélioration des futures thérapies proposées.

Cette plénière nous a fait découvrir la centralité des communautés lorsqu’il s’agit de développer la prise de conscience des personnes et leur mobilisation dans la prévention. Les deux présentations de cette plénière sont deux approches très différentes de la question puisque le premier intervenant est dans une démarche active de sensibilisation de sa communauté tandis que la deuxième intervenante nous parle de ses recherches de l’observation des interactions dans les réseaux sociaux physiques et virtuels.

Le Pr. James WARD, University Of Queensland Poche Centre For Indigenous Health, Australia, nous parle de son engagement dans l’empowerment des communautés indigènes d’Australie dans le but de lutter contre les IST et la santé de ces populations en général. Il procède à un long rappel historique pour nous expliquer l’influence énorme qu’a eue l’histoire coloniale dans la propagation des IST dans les populations aborigènes et insulaires du détroit de Torrès. En cause les effroyables conditions de quarantaines qui étaient infligées aux personnes prétendument atteintes. Des conditions sanitaires qui expliquent au moins en grande partie la prévalence élevée de longue date des IST en Australie. C’est le traumatisme intergénérationnel subi qui a forgé l’engagement de James Ward dans le soin jusqu’à l’extrême. Il a œuvré avec ses partenaires communautaires à transformer les références négatives de leur histoire collective en force d’empowerment. Il décrit à travers six projets conduits sur 30 ans commencé en Australie centrale dans les années 90, comment transformer l’engagement communautaire peut redessiner les contours de la promotion de la santé en trouvant la voie pour surmonter les stigmatisations bien ancrées.

Parmi ces programmes, Young deadly free est un programme de formation, de diffusion d’information et de promotion de la santé sexuelle destiné à lutter contre les IST particulièrement adapté aux communautés indigènes, ATLAS est un réseau de surveillance sentinelle en soins primaires, Aboriginal and Torres Strait Islander HIV Awareness Week est une initiative d’information et de promotion du dépistage VIH,  et d’autres initiatives comme un réseau de centres d’investigation et de recherche en santé publique Precision Public Health qui œuvre en lien avec le Poche centre for Indigenious health. Ce qui est pour le moins mesurable au cours du temps c’est le recul important de la stigmatisation et l’amélioration de la santé, notamment sexuelle des populations indigènes dans lesquelles ces initiatives ont été menées. Mais le travail n’est pas terminé. Il est aujourd’hui relayé par nombre de collaborateurs et de membres des communautés qui se sont formés et qui font vivre les projets.

Dans la deuxième présentation de cette plénière, Virginia MACDONALD de l’OMS nous explique le long travail qu’il a fallu faire pour démédicaliser et augmenter l’accès au dépistage du VIH. Dans le contexte de recherche du fameux 95-95-95, on observe que la première étape n’est pas la plus facile à atteindre : dépister pour diagnostiquer les personnes séropositives qui s’ignorent. L’étude des réseaux sociaux en tant que réseaux de relations qui relient les individus entre eux, quelle que soit la nature de ces réseaux, est une clé pour comprendre la propagation des maladies transmissibles. La connaissance de ces réseaux est ce qui permet à un soignant avec l’aide d’une personne dépistée, quel que soit le résultat du test, à devenir un acteur de promotion du dépistage en leur proposant d’informer leur réseau social, que l’on parle de transmission sexuelle ou de réseau d’injecteurs de drogues. Il s’agit de former les soignants en leur donnant les outils qui permettent de passer d’une situation où il doit inciter le patient à révéler son statut à ses partenaires et à les inciter à se faire dépister à celle où le soignant peut entrer en contact avec le réseau du patient avec son consentement, pour les informer de leur potentielle exposition au risque et leur proposer un dépistage et un éventuel suivi.

D’autres modèles intermédiaires peuvent être proposés qui partagent l’initiative entre le soignant et le patient, comme l’usage d’outils permettant à la personne d’informer anonymement ses partenaires ou encore de réaliser l’information des partenaires avec l’assistance du soignant. Dans tous les cas, l’objectif est d’inciter par divers moyens les personnes à devenir des promoteurs de santé en les encourageant à recruter les membres de leur réseau social pour les amener au dépistage. C’est d’une certaine manière, former les PVVIH comme des pair-éducateurs. Ce modèle a été brillamment réalisé au Malawi dans les communautés de pêcheurs. Les études de ces approches ont apporté la preuve d’une progression des dépistages, d’une augmentation des premiers dépistages et d’une augmentation des nouvelles découvertes de VIH. Dans le même sens, l’usage des auto-tests est un outil à promouvoir. L’OMS est en train de réviser en 2023 ses recommandations :

• Sur l’usage des autotests et des approches basées sur les réseaux sociaux
• Sur l’organisation de services aux partenaires dans une approche de réseau social,
• Sur l’auto-test pour la syphilis

De plus l’usage de l’auto-test VHB est à l’étude.

Ces deux présentations montrent à quel point l’approche communautaire, et plus encore l’approche à l’initiative des communautés est un modèle à développer en ce qu’il engage la société civile, renforce l’empowerment des participants et crée un espace dans lequel les PVVIH ont un rôle positif qui dépasse les effets de la stigmatisation et de la discrimination.