La 30e CROI : ouverture et rétrospectives

Jamais une CROI n’a été le lieu d’autant de rétrospectives et de mises en perspective. Certes, l’occasion était trop belle, 30^e conférence du nom, ça se commémore. Mais cette conférence avait comme un besoin de marquer des repères dans le temps. Voici une série de présentation de l’ouverture de la conférence à la plénière de lundi.

La traditionnelle session d’ouverture de la CROI est l’occasion de présentations par des personnalités importantes de morceaux choisis qui commence par la « Bernard Fiels Lecture », une présentation de recherche fondamentale par une personnalité reconnue en hommage au grand virologiste qu’il fut et qui prônait à l’époque difficile de l’épidémie de sida, en 1994, un retour à la recherche fondamentale. Elle est suivie par la « N’Galy-Mann Lecture », une présentation sur l’épidémiologie et la recherche clinique en hommage à ces deux hommes, les Dr. Bosenge N’Galy et Jonathan Mann, deux pionniers de la recherche et le soin sur le sida en Afrique. Enfin, depuis peu dans cette plénière, une troisième présentation mémorielle a lieu, la « Martin Delaney Lecture », une présentation confiée par le comité de liaison communautaire le la conférence à une personne connue pour sa contribution au plaidoyer communautaire et son engagement en faveur de la recherche. Elle est dédiée à Martin Delaney, un des pionniers de l’activisme sida aux Etats-Unis.

Cette année, les présentations de la session d’ouverture ont été suivies d’une rétrospective sur les 30 ans de la CROI. Et puis nous avons choisi d’y associer aussi la première plénière de lundi consacrée aux vingt ans du PEPFAR, le programme de coopération américain sur le sida d’aide aux pays à faible ressource.

Le présentateur de la « Bernard Fiels Lecture » de cette année n’est pas un spécialiste de recherche fondamentale mais un mathématicien du laboratoire national de biologie et de biophysique de Los Alamos (NM), celui-là même qui tient le répertoire mondial des variants viraux du VIH. Il ne s’intéresse pas tant à la biologie, mais aux modèles mathématiques utilisés en épidémiologie notamment.

Il nous retrace une histoire de la pandémie à travers l’évolution des modèles mathématiques qui ont été utilisés au fil de l’histoire, de 1981 à aujourd’hui, et au fil de l’évolution des connaissances sur le virus et son interaction avec son hôte et des solutions thérapeutiques apportées. Ainsi, dans les années 90 ont été publié des données permettant d’établir un modèle de l’infection à VIH tel que :

• l’infection à VIH est un processus rapide,
• la réplication du virus est très rapide de même que sa durée de subsistance,
• les quantités de virus présentes requièrent une production de plus de de cent millions de virus chaque jour, les cellules infectées meurent rapidement,
• le maintien de l’infection suppose donc un nombre très élevé de cellules nouvellement infectées de l’ordre de cent mille chaque jour.

Dans ce contexte, compte tenu du taux d’erreur de copie de la transcriptase inverse, chaque possible mutation dans le gène viral est produite des milliers de fois par jour. L’apparition de résistance à un antirétroviral est donc inévitable. Il est nécessaire d’associer plusieurs ARV pour atteindre une efficacité capable de bloquer suffisamment la réplication pour empêcher l’émergence de résistances et donc d’échappement au traitement.

Après l’arrivée des trithérapies, la modélisation s’est intéressée à la décroissance de la charge virale sous traitement, puis de là, à la réduction du nombre de cellules infectées. Si les hypothèses du début des années 2000 étaient celles d’une possible éradication du virus en quelques années, les données accumulées au fil de l’histoire des trithérapies a permis d’observer que la réduction de ce qu’on nomme 25 ans plus tard le réservoir viral est loin d’être aussi simple.

Comme on le sait bien, si le réservoir décroit lentement au cours du temps d’un traitement ARV efficace, la charge virale rebondit généralement vite en cas d’arrêt du traitement et le réservoir refait le plein. Cependant, l’étude Visconti a montré que des personnes infectées et traitées très tôt pouvaient contrôler la réplication virale sans traitement après l’avoir arrêté. Elles sont qualifiées de PTC, post traitement contrôleurs. Mais elles sont peu nombreuses. L’analyse des paramètres de ces personnes a permis d’établir un modèle basé sur deux paramètres, le plateau de charge virale atteint après infection et avant traitement (10/14 PTC ont une charge virale de 100 000 copies/ml ) et la charge virale après arrêt du traitement (inférieure à 50 copies/ml).

Ce modèle montre que le contrôle post-traitement dépend de deux choses, la taille du réservoir et l’efficacité de la réponse immune, et permet donc de modéliser la manière dont les interventions thérapeutiques visant à la guérison peuvent réussir. Il est donc de première importance dans l’étude de ces propositions d’intervention thérapeutiques.

D’autres modèles mathématiques du même genre ont permis des avancées en matière d’infection et de traitement d’autres maladies virales telles que les hépatites B et C, l’herpès, le CMV, les virus Zika et grippe et le SARS-CoV-2.

Kevin M. De Cock est belge, diplomé de médecine en Angleterre, spécialisé en médecine tropicale. Il a beaucoup œuvré pour le Centers of Desease Control américain en mission au Kenya et il a occupé à l’international de nombreux postes sur la santé mondiale. C’est tout naturellement qu’on lui a confié cette N’Galy-Mann Lecture de la CROI 2023. De ses années au Kenya il a retenu qu’il existait des maladies de la pauvreté, maladies non transmissibles ou maladies tropicales. De son passage au CDC, il retient le fait que les maladies s’installent à la faveur de vulnérabilités dans des populations clés. Il en est ainsi chez les hommes ayant des relations sexuelles entre hommes (HSH) d’émergence de l’hépatite B, et delta, du VIH et plus récemment du monkeypox. Et puis de son long travail en Côte d’Ivoire sur le VIH-2 à travers le projet RETRO-CI, il a appris à considérer les maladies infectieuses à travers une accumulation de données scientifiques indispensables pour les comprendre et adapter les mesures de lutte efficaces : facteur de transmission, histoire naturelle de la maladie, facteurs de diffusion, méthodes diagnostiques. Il a ainsi contribué à caractériser l’infection à VIH-2 par rapport au VIH-1. Ce sont ces connaissances fines de la maladie qui ont permis de mettre au point des interventions efficaces adaptées au terrain telles que la lutte contre la transmission mère-enfant du VIH ou la prophylaxie contre les maladies opportunistes qui a permis de réduire de moitié la mortalité à une époque où l’on ne disposait pas encore de trithérapies.

Avec l’arrivée du programme de coopération américain PEPFAR et le Fonds Mondial dans les années 2000, la dispensation d’ARV aux malades en Afrique s’est amélioré. Mais les traitements ne font pas tout. Améliorer les conditions sanitaires de la population passe autant par l’accès à la nourriture qu’aux médicaments. L’identification de populations clés, la mesure de l’impact des programmes et des interventions, l’établissement de politiques de dépistage et de protocoles de sécurisation et de renforcement des systèmes de santé, sont autant d’exemples de ce que la science peut apporter pour améliorer le sort des populations.

Et pourtant il a fallu faire face à de nouvelles épidémies comme Ebola et maintenant le COVID. Elles ont montré qu’à chaque nouvelle alerte tout est à refaire. Parmi les objectifs du développement durable adoptés par l’ONU figure la fin des épidémies de sida, de tuberculose et de paludisme en 2030, ainsi que des maladies tropicales négligées, le combat contre les hépatites et d’autres maladies transmissibles. La COVID a considérablement perturbé ce programme. Les tendances sur la santé pour les pays à faible revenus montrent des améliorations mais elles restent hétérogènes et incertaines. Les épidémies, la démographie, le climat, les migrations, les conflits, la politique et l’économie sont autant de facteurs qui pèsent sur l’avenir de la santé mondiale.

On ne sait pas ce que Bosenge N’Galy et Jonathan Mann auraient fait s’ils ne nous avaient pas été enlevés prématurément mais à coup sûr on peut dire qu’ils se seraient préoccupés des droits sociaux et économiques, des déterminants sociaux de santé et de justice, de tout ce que la science, l’empathie et le pragmatisme nous enseignent de faire sur les questions cruciales , les maladies non transmissibles, les populations clés dans le VIH, la santé des migrants, les lois sur la drogue, la justice climatique et environnementale.

Yvette A. Raphael est une militante de la prévention du VIH/sida d’Afrique du Sud. Elle nous adresse dans son plaidoyer de la Martin Delany Lecture un message clair issu de son expérience de triple discriminée : femme, noire et vivant avec le VIH. Issue d’un milieu modeste, elle a appris sa séropositivité en 2002. Et en même temps elle a appris que pour vivre il fallait se battre. Non seulement contre la maladie mais surtout contre la stigmatisation, les préjugés et les rejets afin de rester en vie. C’est ainsi qu’elle s’est engagée comme activiste. Sa présentation déroule ses années de lutte et d’engagement pour les droits humains en soutien à ses sœurs noires, femmes et séropositives.

Elle décrit comment, dans une Afrique du Sud dont le président d’alors niait l’existence même du sida, prendre un traitement est devenu pour elle un acte politique, militant. Et puis elle est devenue la défenseuse des femmes vivant avec le VIH. Elle a compris l’importance d’acquérir, de cultiver et de transmettre les connaissances sur la santé et la recherche mais aussi de partager de manière collective l’élaboration des tactiques de plaidoyer.

Ce pourquoi elle plaide aujourd’hui ce n’est pas tant que des femmes comme elle participent à la recherche en entrant dans des essais mais le droit de participer à la réflexion, à l’élaboration et à la conduite de la recherche, à parts égales avec les spécialistes et les chercheurs. Elle exprime remarquablement ce que les activistes ont appris d’années de lutte : que ce sont les personnes concernées qui savent le mieux ce dont elles ont besoin et où doit porter l’effort de recherche.

Est-il encore utile de présenter Tony Fauci, le jeune retraité qui vient de quitter son poste de directeur de l’Institut National des maladies infectieuses et des allergies, le NIAID, qu’il occupe depuis 1984 ? Il a été conseiller pour la santé de huit présidents américains, de Ronald Reagan à Joe Biden. Son travail de chercheur sur le VIH a permis des avancées essentielles. Qui d’autre que lui pouvait le mieux présenter cette rétrospective de 30 ans de CROI.

 Cette conférence américaine est née d’un malentendu et d’un concours de circonstances. En 1991, la conférence mondiale de Florence a été le théâtre de nombreuses protestations contre les restrictions à l’entrée des PVVIH sur le sol américain, appelant au boycott de ce pays pour la tenue d’une conférence sur le sida. Dans le même temps et totalement indépendamment de ce qui se passait à Florence, l’administration américaine s’est émue du nombre important de délégués américains envoyés en Italie alors que, selon eux, un petit nombre aurait suffi pour ensuite rapporter la teneur des débats aux autres. Cette incompréhension de l’importance des rencontres multidisciplinaires sur le sida associée aux appels au boycott a provoqué la décision de Harvard de ne pas tenir la conférence  de 92 prévu à Boston, la décision de tenir cette conférence à Amsterdam et le retrait du soutien de l’administration américaine au meeting d’Amsterdam. C’est dans ce contexte qu’est née l’idée de l’organisation d’une conférence américaine qui puisse réunir tous les chercheurs et étudiants autour de la question du sida. Soutenue par la fondation nationale pour les maladies infectieuses et la société américaine de microbiologie, avec le soutien du NIH et du CDC, la première National Conference on Human Retroviruses and Related Infections s’est tenue à Washington DC en 1993.

La deuxième édition s’est tenue en 1995 puis tous les ans. Après 1997, il fut décidé de changer de lieu et d’alterner entre côte est et côte ouest des Etats Unis. Dès le départ, la conférence fut marquée par l’impulsion donnée par Bernard Fields qui avait prôné un retour aux recherches fondamentales. La conférence de 95 a été composée de physiopathologie, de dynamique virale, de recherches sur l’association thérapeutique AZT + 3TC, le la responsabilité du virus HHV8 dans la maladie de Kaposi et de la fonction le la protéine virale NEF.

 En 1996, précédant la célèbre conférence mondiale de Vancouver, la 3^e CROI a été marquée par les premiers résultats de trithérapies antirétrovirales ainsi que par la démonstration de l’importance de la charge virale comme marqueur de l’infection. A la CROI de 1998 est soulignée l’impact impressionnant des trithérapies antirétrovirales sur la mortalité, ressentie au niveau populationnel. En 1999, à Chicago, est présentée pour la première fois une théorie complète sur l’origine du VIH. A ce sujet, Tony Fauci ne peut s’empêcher de faire remarquer qu’il a fallu 18 ans depuis le début des recherches pour en arriver à ce résultat, un exemple qui devrait servir à calmer les impatiences de ceux qui s’impatientent sur une découverte du même type pour le SARS-CoV-2.

Un important tournant a eu lieu en 2000, à la CROI de San Francisco, où a été présenté une étude sur la diminution de la transmission dans les couples hétérosexuels, premier prémisse de notre U=U. l’effet TasP sera confirmé au fil des années et des résultats des études menées à RaKai en Ouganda, puis par Julio Montaner au Canada présentée en 2010, l’étude HPTN 052 en 2011 et enfin par l’étude internationale PARTNER présentée en 2014. Toutes ces recherches aboutissent à la conclusion claire que à charge virale contrôlée, le virus ne se transmet pas.

Dans le domaine de la prévention, et plus précisément de la PrEP, les premières études de l’efficacité de tenofovir/FTC en PrEP chez des macaques a été présentée en 2006. Puis ce fut le résultat de l’étude internationale iPrEx par Robert Grant en 2011, montrant une efficacité de la prophylaxie chez les gays et femmes trans  et d’autres études en 2012 qui ont permis l’ouverture d’une autorisation d’utilisation de la PrEP aux Etats Unis. Enfin, en 2015, la présentation des résultats de l’essai anglais PROUD et de l’essai français IPERGAY à la CROI de Seattle, ont consacré l’incontestable intérêt de la PrEP.

Plus récemment, les grandes avancées thérapeutiques qui ont marqué la CROI ont été les présentation de résultats des antirétroviraux à longue durée d’action, à commencer par le cabotégravir, dont l’injection tous les deux mois a été montrée efficace dans le traitement de l’infection à VIH mais aussi en PrEP. D’autres traitements à longue durée d’action suivent, comme le lenacapavir. D’autres résultats d’importance thérapeutique ont aussi été présentés lors de ce dernière CROI, notamment sur l’intérêt des anticorps neutralisants, les bNABs.

Un long travail reste cependant encore à accomplir pour mettre fin à la pandémie de VIH/sida. Deux chantiers restent ouverts et font l’objet d’intenses discussions dans les dernières CROI y compris celle-ci. Ce sont d’une part la recherche d’un vaccin et d’autre part le grand chantier des recherches « cure » visant à la guérison des PVVIH. Il n’y a pas que des succès qui sont présentés mais aussi de nombreux échecs. C’est aussi de cela que se nourrit le progrès scientifique qui nous incite sans cesse à retourner aux fondamentaux.

Cette remarquable présentation fut suivie d’une ovation intense de la salle à Toni Fauci afin de lui témoigner de toute la gratitude de la communauté pour ses nombreuses année de service rendus à la cause.

C’est à John Nkengasong du US Department of State, Washington DC qu’a été demandé cette première plénière de lundi sur les 20 ans de PEPFAR. Il nous a donc présenté une rétrospective historique mais aussi un état de ce que ce programme a réalisé et de ce qui reste à faire.

Tout a commencé par une lettre adressée par le congressional black caucus, autrement dit, le comité noir du Congrès des Etats Unis, au président Bush en décembre 2002. Dans cette lettre les congressistes attirent l’attention du président sur la charge grandissante de l’infection à VIH sur les pays en développement, particulièrement en Afrique sub-saharienne, et particulièrement sur la mortalité infantile. Ils sollicitent du président une réponse à la hauteur du plus grand fléau actuel. Ce courrier sera suivi par une visite ministérielle au Mozambique et au Botswana. Puis en janvier 2003 le président Bush fera la déclaration suivante : « En réponse à la crise étrangère urgente et grave je propose un plan d’urgence d’aide sur le sida – une œuvre de compassion qui s’inscrit aux côtés des efforts internationaux en faveur des peuples d’Afrique… ». C’est le lancement de PEPFAR, le President’s Emergency Plan For Aids Relief qui prend ainsi le leadeship international de la lutte contre le VIH/sida, la tuberculose et le paludisme. Le premier décret prévoit la fourniture de traitement à 2 millions de personnes, la prévention de 7 millions de nouvelles infections et les soins pour 10 millions de personnes touchées.

Les résultats dues au PEPFAR sont remarquables. Mais si de nombreux pays soutenus sont proches de l’objectif 95-95-95 d’autres en sont encore éloignés. Comme souvent l’objectif le plus difficile à atteindre est le dépistage. Les plus difficiles à atteindre sont souvent les moins de 25 ans. Dans les pays soutenus par le PEPFAR, l’incidence est en baisse et selon l’objectif initial du programme, l’espérance de vie a considérablement augmenté. Ces objectifs sont plus difficiles à tenir dans certains pays comme le Mozambique à cause de la faiblesse des infrastructures sanitaires et donc de la difficulté d’accès aux soins. L’autre problème d’accès au dépistage pour les populations clés ce sont les politiques discriminantes surtout à l’égard des HSH voire du travail

Enfin, les priorités affirmées du PEPFAR sont d’œuvrer à la protection des jeunes et particulièrement les jeunes femmes qui sont sans doute les plus vulnérables, les enfants affectés chez qui il reste un retard en matière de prise en charge efficace et enfin de développement de soins centrés sur la personne, c’est-à-dire en prenant en compte les comorbidités notamment en matière de maladies non transmissibles comme l’hypertension, le diabète ou la santé mentale.