La conférence de l’IAS 2021 – première partie

Nous ne sommes pas réunis à Berlin mais c’est bien la capitale allemande qui accueille cette conférence de l’IAS 2021. C’est ce qui nous a valu en ouverture un mot de bienvenue de la chancelière fédérale, Angela MERCKEL. Dans son discours, elle a souligné l’importance d’une coopération mondiale pour faire face au défi que posent les maladies infectieuses. Cela suppose que les chercheurs échangent et travaillent librement. Si cela a permis l’émergence en un temps record de vaccins contre le covid, la pandémie mondiale a aussi fait de l’ombre à la lutte contre le sida ne serait-ce qu’à travers l’augmentation des violences sexuelles. La lutte contre le sida ne doit pas passer au second plan. Les succès seront dus à une coopération internationale sans faille. Les pays du monde peuvent et doivent apprendre les uns des autres, a conclu la chancelière.

La présidente de l’IAS, la malaisienne Adeeba KAMARULZAMAN et le président de la conférence, Hendrick STREECK de l’Institut de virologie de Bonn, ont ouvert les travaux sensés présenter les derniers développements de la recherche scientifique sur le VIH mais aussi parler d’IST, de tuberculose, de comorbidités et bien entendu de coronavirus et de covid-19.

A suivi, présenté par Eckart VON HIRSCHHAUSEN, médecin à la ville et à la télé et maître de cérémonie de cette conférence, une prestigieuse table ronde d’ouverture était composée de Antony FAUCY, directeur du NIAID, USA, Yvette RAPHAËL, activiste de l’APHA, Afrique du sud, Soumya SWAMINATHAN représentante de l’Organisation Mondiale de la Santé, Jens SPAHN, ministre fédéral allemand de la santé.

Ils ont souligné combien les 40 ans de recherche sur le VIH ont permis la réponse scientifique si rapide à la pandémie covid-19. Mais en retour, l’énorme effort de recherche doit aussi se poursuivre pour faire face conjointement aux deux pandémies de notre temps, le VIH et le covid. Les communautés ont cependant souffert de la nouvelle pandémie et de la désorganisation des soins et des actions de prévention contre le VIH comme si une priorité pouvait simplement en chasser une autre. Il a fallu se réinventer pour ne pas risquer un recul des soins aux personnes vivant avec le VIH. Les restrictions de circulation et la peur pouvaient le laisser craindre partout au monde mais surtout en amplifiant les inégalités et les discriminations. Ce qu’on a observé c’est que les pays dans lesquels l’information, mais aussi le recueil de données profite au mieux aux personnes, les pays où il existe un leadership politique qui s’inspire de la science, ceux-là ont mieux réussi que les autres. Mais il ne suffit pas de disposer d’un vaccin, encore faut-il que tout le monde puisse en disposer. Cela suppose de partager les ressources mais aussi de développer les systèmes de santé à travers le monde. S’il y a une leçon à retenir, c’est que lutter contre une épidémie n’est pas qu’une affaire de spécialistes, cela demande d’unir tout le monde et d’utiliser toutes les ressources individuelles.

Proposé par Deborah WILLIAMSON, université de Melbourne, Australie, le sujet de la première plénière est de faire le point sur les infections sexuellement transmissibles et les avancées en matière de recherche. Aux Etats-Unis, elles concernent une personne sur 5, soit 68 millions en 2018, la moitié des nouvelles infections concerne des jeunes entre 15 et 24 ans. La complexité des interactions, la diversité des groupes, les variables socio-économiques font que leur épidémiologie n’est pas simple à étudier, d’autant plus lorsque d’autres épidémies interfèrent. La génomique, ou l’étude du matériel génétique, est venu apporter une aide précieuse à l’épidémiologie. C’est ce qu’on appelle l’épidémiologie moléculaire. C’est extrêmement précieux pour étudier les émergences d’IST, comprendre la transmission, concevoir des vaccins ou des moyens de lutte contre les variants et les résistances, comprendre aussi ce qui fait la réinfection.

Shigella : cet agent pathogène est responsable de diarrhées pénibles. S’il existe un variant très africain lié à la dysenterie et aux eaux insalubres, les plus répandus sont shigella sonnei et shigella flexneri. Une émergence épidémique récente en Australie (janvier 2016-mars 2018) s’est produite avec un variant résistant aux traitements habituels. Les analyses génomiques de 545 cas ont montré qu’il existait 4 groupes dont 3 étaient issus de voyageurs de retour et un quatrième causé par une flambée dans le milieu HSH (Hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes). Dans ce dernier, on a mis en évidence le gène modifié responsable de la résistance à l’azithromycine et montré que cela lui conférait aussi une transmissibilité accélérée. Un autre groupe issu d’une souche présente en Asie centrale et sud présentait une forte résistance à la ciprofloxacine. Après quelque temps, une forte émergence de cette souche a été causée par son acquisition du gène de la souche présente dans le groupe HSH, ce qui a fait émerger un variant multi résistant et fortement transmissible. Cet exemple n’est pas isolé. D’autres flambées épidémiques existent en Europe notamment à la faveur de réseaux de transmission sexuelle denses et de la sélection de variants résistants par un usage non précautionneux de l’azitromycine, de nombreux laboratoires de biologie ayant abandonné les cultures, se contentant de tests PCR.

Gonocoque et gonorrhée : il s’agit là d’un réel problème de santé publique mondiale avec l’émergence de souches résistantes en de multiples endroits du globe. Les études génomiques sont nombreuses. Là aussi, l’émergence récente de cette infection en Australie a été éclairée par les études génomiques associées aux données épidémiologiques. L’étude réalisée en 2017 a montré que différents clusters de contamination existaient dans différents groupes de population, donc liés aux modes de transmission mais aussi rapportés de voyage. Cela donne clairement des indications de santé publique et de possibilités d’intervention ciblée qui ne seraient pas comprises avec la seule courbe d’incidence.

Treponema pallidum : ce pathogène responsable de la syphilis est difficile à étudier en génomique parce qu’on ne peut pas le cultiver en laboratoire avec les méthodes classiques. Il a donc fallu inventer des techniques spéciales qui sont assez coûteuses. Aussi y a-t-il peu d’études génomiques sur treponema pallidum. Cependant, elles montrent surtout que les souches traditionnelles ont tendance à être remplacées au 21^e siècle par des souches modernes, fréquemment résistantes au macrolide et en forte expansion à travers les continents. Il y a encore beaucoup à faire en génomique sur cet agent pathogène, particulièrement sur l’étude des variations et la possibilité d’aboutir à un vaccin.

S’il y a une chose que la pandémie de covid-19 nous a montré, c’est l’intérêt et l’importance d’être outillé pour réaliser du séquençage à des fins d’épidémiologie et de réponse en temps réel au développement des épidémies. Mais il est clair que le développement de l’épidémiologie moléculaire est avant tout dû au VIH. Son usage dans les épidémies bactériennes permet clairement de mener des interventions plus ciblées et plus efficaces et répond à un besoin essentiel en santé publique.

Cette conférence a été riche en sessions et en symposiums sur le sujet, notamment avec un nouveau forum HIV cure intégré, tant il s’agit du plus important sujet de recherche sur le VIH à l’heure actuelle. Cependant, il est encore difficile d’en relater tous les aspects car il s’agit bien souvent de recherches fondamentales très pointues, pas forcément applicables tout de suite et surtout difficiles à suivre tant qu’elles n’apparaissent encore pour l’instant que comme une mosaïque de résultats difficiles à interpréter. Il est revenu à Daniel DOUEK, responsable du laboratoire d’immunologie humaine du centre de recherche vaccinale du NIH, USA, de nous présenter une synthèse de l’état actuel des connaissances, tâche dont il s’est remarquablement bien acquitté.

Les exemples d’éradication du VIH ou de rémission de la maladie sont rares : Timothy Braun, transplanté avec une souche de cellules immunitaires résistantes au VIH en 2009, les études VISCONTI, SPARTAC et CHAMP sur les contrôleurs post-traitement en 2010, Adam Castallejo, transplanté lui aussi avec des cellules résistantes au VIH en 2019 et Lorraine Willenberg, en rémission profonde en 2020. Si ces exemples ne sont pas actuellement applicables en approches thérapeutiques à plus grande échelle, ils représentent avant tout des preuves de concept de l’éradication et de la rémission.

 Mais c’est quoi le réservoir ? Où est-il, de quoi est-il fait, quelle est sa taille, qu’est ce qui compte dans le réservoir ? Essayons de répondre à ces questions.

Plus de 99% des cellules infectées par le VIH sont présentes dans les tissus lymphoïdes (ganglions lymphatiques, tissus lymphoïdes associés à l’intestin). Elles sont responsables de la réémergence du virus en cas d’arrêt de traitement antirétroviral. Ces cellules infectées sont latentes et se rangent en quatre catégories : les cellules infectées par un virus défectif, celles dont le gène est intégré dans un endroit inaccessible du génome, celles qui sont irrémédiablement inactives et enfin, les lymphocytes CD4 dormantes qui contiennent un génome viral compétent dans un site génomique accessible et susceptibles d’être activées. Seules ces dernières sont susceptibles de réactiver l’infection mais toutes sont capables de se répliquer. Comme il est peu probable de trouver un moyen de les différencier, trouver ces cellules activables est comme chercher une aiguille dans une botte de foin. C’est bien ce qu’elles représentent en quantité dans l’ensemble du réservoir des cellules infectées.

C’est pourquoi il n’est donc probablement pas essentiel de mesurer la taille du réservoir. Ce qui est important, c’est de savoir comment le supprimer ou au moins de l’empêcher de grandir. Comme rien actuellement ne permet de prédire la capacité à contrôler le virus à l’arrêt du traitement, cet arrêt constitue le paramètre clinique incontournable des études de rémission du VIH. Deux types de stratégies pour y parvenir sont actuellement à l’étude. D’une part celles qui ciblent des cellules infectées, d’autre part celles qui s’intéressent à renforcer l’immunité. Chaque approche peut emprunter plusieurs voies mais il est probable que la solution réside dans l’emploi de combinaison de ces approches.

Traitement précoce : Des études chez les primates, on a retenu que le traitement antirétroviral extrêmement précoce peut être curatif, mais jusque-là cela n’a pas été reproductible chez les humains.

Shock and kill : cette technique, choquer et tuer, consiste à activer les cellules latentes à l’aide de médicaments appelés agents de réversion de latence (LRA en anglais) puis de compter sur le système immunitaire pour tuer les cellules produisant du virus et sur les antirétroviraux pour limiter cette production virale. De nombreux LRAs ont été testés. Ce sont des molécules activatrices non spécifiques qui agissent sur différents mécanismes cellulaires. Jusque là aucun n’a vraiment produit d’effet suffisant et en plus ce sont des produits toxiques. La question se pose aujourd’hui de trouver des agents plus spécifiques.

Immunomodulateurs : l’autre piste est d’activer l’immunité. Parmi les pistes de recherche il y a les bloqueurs de checkpoint immunitaires. Il s’agit de contrecarrer les effets de certains modulateurs de l’immunité qui ralentissent les effets agressifs des cellules immunitaires. Un résultat positif mais limité a été obtenu pour l’instant avec une combinaison de deux agents, un anti-PD1 associé à un anti-CTLA4 (Rasmussen CID 2021).

Vaccins thérapeutiques : une centaine de vaccins thérapeutiques a été testé en 20 ans. Ils sont de tous types : ARN, ADN, peptidique, à vecteur viral, à vecteur lentiviral, à cible de cellules dendritiques. Ils sont sûrs, généralement immunogéniques mais jusque-là la plupart des études ont été sans effet et quelques rares ont eu des effets modestes. De nombreuses raisons peuvent expliquer ces échecs, certaines sont éventuellement surmontables. La recherche continue.

Anticorps neutralisants (bNABs) : depuis la découverte du premier anticorps neutralisant le VIH, le VRC01, plus de 200 autres ont été isolés. Ils s’avèrent en général efficaces et à large spectre (i.e. ciblant une grande variété de variants viraux) mais souvent d’autant plus efficaces que leur spectre est étroit. Combinés, ils sont encore plus efficaces. Une étude de 2018 a permis la suppression virale pendant 15 à 30 semaines avec 3BNC117 et 10-1074 (Mendoza, Nature 2018). Des études sont en cours sur différentes combinaisons de deux ou trois anticorps.

« Dispensation génétique » d’immunité spécifique : une expression alambiquée pour désigner des techniques de manipulations génétiques destinées à faire produire par les lymphocytes B (les producteurs d’anticorps) des bNABs connus. On utilise soit une manipulation de cellules ex vivo, soit un vecteur viral pour introduire un gène dans les cellules ciblées. Les études au stade pré-clinique (sur des primates) ont donné des résultats très encourageants permettant le passage en étude clinique. Une étude présentée à la CROI 2021 par Joseph Casazza sur 8 volontaires VIH-positifs donne des résultats très positifs chez 5 d’entre eux. D’autres essais et combinaisons sont en cours de montage ou d’évaluation.

Thérapie génique : sur le modèle de Thimoty Braun ou Adam Castellajo  – deux VIH-positifs qui ont bénéficié de greffes de moelle osseuse en thérapie de cancers, mais dont le donneur était porteur d’un gène conférant une résistance au VIH aboutissant à une rémission prolongée assimilable à une guérison de l’infection à VIH – des pistes de manipulations génétiques du même type sont évaluées. Certes, la lourdeur et les risques d’une greffe de moelle osseuse n’est pas envisageable comme seule thérapeutique du VIH mais on peut inventer des techniques similaires comme l’implémentation de gènes comme on le teste déjà sur les lymphocytes B pour leur faire produire des bNABs. Quelques recherches de ce type ont été tentées avec des résultats de rémission prolongée. Mais cela reste encore très complexe et ne permet pas dans l’état actuel de passage à l’échelle.

On est vraiment au début de cette aventure. De nombreuses pistes existent qui n’aboutiront pas toutes à des résultats probants. Elles sont alimentées par un grand nombre de recherches fondamentales sur la biologie et la physiopathologie du VIH.

Mais comme le disait Paula Cannon dans la discussion qui a suivi cette présentation : « We will cure HIV before we land on mars », nous guérirons le VIH avant de se poser sur mars.

Le temps est venu des syndémies : VIH, COVID et changements climatiques coexistent et interagissent. C’est pourquoi les organisateurs de l’IAS 2021 ont donné une certaine place à des discussions transversales sur ces sujets.

Dans un premier temps, le Dr. Laura WATERS, présidente de la British HIV association, nous a présenté un tour d’horizon des interactions entre VIH et COVID-19.

Des études de larges cohortes, il apparait que l’infection à VIH augmente le risque de mortalité au COVID de 1,5 à 3 fois. Un grand débat a eu lieu sur la protection au COVID que pourrait conférer les antirétroviraux. Mais finalement les résultats d’études sont divergents et ne montrent aucun effet tranché. Il n’a pas plus été constaté de problèmes d’interactions médicamenteuses, si ce n’est un risque avec l’emploi de la dexaméthasone en présence traitement avec la rilpivirine ou la doravirine. En ce qui concerne l’immunité, la question est plus complexe. Les résultats connus actuellement montrent que chez les VIH-positifs sous traitement efficace, l’évolution du COVID est similaire aux séronégatifs même si quelques résultats par ailleurs peu documentés montrent une perte d’anticorps plus rapide chez les VIH-positifs.

La vaccination COVID des VIH-positifs a été une question d’activisme. Au début, sans résultats spécifiques, il a fallu se battre pour faire admettre que la vaccination était sans risque. Finalement, elle a été recommandée et même, les VIH-positifs sont considérés comme prioritaires dans bon nombre de pays. Pour ce qui est des services, les craintes de rupture de suivi ou de traitement n’ont été justifié parfois que très temporairement et dans la plupart des situations des solutions et des adaptations ont eu lieu, permettant une bonne continuité de la prise en charge des VIH-positifs. La situation a été plus compliquée dans le domaine de la prévention où de nombreux pays ont rapporté des interruptions de service, dépistage du VIH ou des IST, suivi de PrEP, notamment, qui peuvent laisser craindre une certaine recrudescence de contaminations au VIH. L’adaptation du suivi des personnes à travers l’usage de téléconsultations a demandé des efforts d’équipement et a pu poser des soucis de confidentialité dans des pays à faible ressources où la promiscuité est fréquente mais a pu se résoudre grâce à l’usage largement répandu des téléphones mobiles.

Finalement, la pandémie de COVID a beaucoup appris du VIH, notamment de la réduction des risques et de l’adaptabilité des solutions de prévention. Ce qu’on a aussi découvert, c’est l’importance de la qualité des preuves scientifiques face aux mauvaises ou fausses informations. Mais ce que l’on a aussi constaté, c’est que les déterminants sociaux, éducation, stabilité économique, contexte de relations sociales, environnement, accès aux soins, agissent de la même manière dans toutes les maladies et causent des vulnérabilités qu’il faut corriger en adaptant les interventions, encore faut-il qu’ils soient pris en compte dans les décisions politiques et organisationnelles. Les injustices sociales sont la première cause d’inégalité d’accès aux soins. Injecter du sens commun reste un immense programme à réaliser.

Dans un deuxième temps, écoutons Renzo GUINTO, un des grands défenseurs du champ nouveau sur la santé de la planète. Il est le Chief Planetary Doctor du PH Lab, un thinktank pour la santé du monde et de la planète. Il est aussi professeur au St. Luke’s Medical Center College of Medicine aux Philippines. La présentation qu’il nous a proposé essaie de placer la maladie des humains au milieu de celle de la planète en traçant des parallèles entre vulnérabilité au changements climatiques et aux maladies émergentes.

Si l’on regarde quels sont les pays les plus affectés par les changements climatiques en 2019, on trouve le Mozambique, le Zimbabwe, le Malawi et l’Afghanistan en tête de liste. Or, on retrouve ces mêmes pays en tête de liste des pays affectés par le VIH en termes de dynamique de l’épidémie. C’est aussi le cas des Philippines. Ce qui est observable c’est que les catastrophes climatiques, tempêtes, sécheresses, inondations, canicules, affectent directement et indirectement la santé des populations en termes de santé mentale, malnutrition, allergies, maladies cardio-vasculaires, maladies infectieuses, accidents, maladies respiratoires ou empoisonnements. Ce qui est moins évident c’est la relation entre changements climatiques et vulnérabilité au VIH. Pourtant cela est démontrable notamment à partir de trois effets, les épisodes météorologiques extrêmes, les précipitations et la température, la pollution de l’air, sont des facteurs extrêmes. D’autres, plus discrets, sont aussi à l’œuvre, comme les infections sensibles au climat, la salinisation des eaux et le niveau de la mer, le stress et l’anxiété face au climat.

C’est pourquoi j’invite les soignants et chercheurs à adopter une approche de santé planétaire et de considérer qu’on a deux patients, les gens et la planète. Nos systèmes de santé ne doivent pas seulement être universels mais aussi de haute qualité pour tous et en même temps avoir l’intelligence du climat, pour devenir résistant aux pandémies. Comme tous les autres secteurs d’activité, la santé doit aussi être plus verte. C’est pourquoi nous avons publié dans le Lancet une nouvelle formulation du serment d’Hyppocrate adapté au respect de la planète que je vous invite à découvrir. Les défenseurs de la planète et la communauté VIH ont des choses à apprendre l’un de l’autre. Nous devons tous collaborer pour la santé, l’équité, la justice, le droit et une planète durable. De la même manière que la communauté VIH est fondée sur le respect des droits humains, la défense de la planète doit être fondée sur la santé de ses habitants.