PrEP : IPERGAY, PREVENIR, et après ?

L’usage de la PrEP se répand en France comme dans les autres pays. Les publications de bons résultats de son usage attestent de l’intérêt incontestable de cette méthode de prévention. C’est le cas en France avec l’étude PREVENIR. Si le standard international initial est celui d’une prise quotidienne d’antirétroviraux, le succès de l’essai français IPERGAY de PrEP permet à la proposition plus souple de PrEP « à la demande » de rentrer peu à peu dans les usages. Le point sur ces avancées.

Après de longues années d’étude, la prophylaxie pré-exposition ou PrEP comme méthode de prévention biomédicale de l’infection à VIH a été progressivement validée. Elle l’a d’abord été en 2012 aux Etats Unis sur la seule base du résultat de l’étude iPrEx, puis après les conclusions des études britannique PROUD et française IPERGAY, elle a fait son entrée en Europe en commençant par la France. L’usage de Truvada, une combinaison de deux antirétroviraux, le Tenofovir et l’Emtricitabine, en prophylaxie pré-exposition est accessible et pris en charge par la sécurité sociale en France depuis la Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) accordée par l’ANSM le 25 novembre 2015.

Cela a fait de la France le premier pays d’Europe permettant l’accès à la PrEP. Pour autant, tout n’a pas été réglé avec la RTU de novembre 2015. Comme tous les protocoles médicaux, la PrEP a demandé des années de recherche pour obtenir un résultat probant et l’améliorer jusqu’à ce qu’on en fasse le dispositif le plus efficace de prévention de l’infection à VIH. Ainsi, le protocole de PrEP issu de l’étude iPrEx, le plus employé actuellement, est simple – une prise du médicament chaque jour – mais contraignant. Il a été démontré clairement que l’efficacité de ce traitement en continu est directement liée à l’assiduité avec laquelle les personnes suivent le traitement proposé. C’est une des raisons majeures qui a conduit à l’essai IPERGAY dont l’objectif était d’expérimenter la PrEP à la demande, c’est-à-dire l’usage de la prophylaxie selon le besoin. En caricaturant un peu les choses, la PrEP en continu c’est comme si on se promenait en permanence avec un préservatif prêt à l’emploi tandis que la PrEP à la demande, c’est se servir du préservatif quand c’est nécessaire. L’essai IPERGAY a conclu que la PrEP à la demande avait une efficacité comparable à celle de la PrEP en continu. Elle a deux avantages, le premier est de moins exposer les utilisateurs à la toxicité du médicament, le deuxième est d’indiquer aux utilisateurs la procédure pour débuter le traitement et pour l’arrêter.

Tout pourrait donc se résumer à une seule méthode, comme le décrivait si bien Sheena Mc Cormac, l’investigatrice principale de l’essai anglais PROUD à la conférence de Paris en juillet 2017 : la PrEP avec Truvada, c’est un comprimé par jour. Pour démarrer, on est protégé après deux heures qui suivent la prise de deux comprimés, et il faut maintenir les deux prises quotidiennes qui suivent la dernière exposition potentielle au VIH avant d’arrêter le traitement. La séquence quotidienne peut se résumer au démarrage et à l’arrêt – protection ponctuelle – ou se prolonger plus longtemps par des prises quotidiennes. Seul corolaire indispensable à respecter pour éviter une surcharge potentiellement toxique de médicament, la prise initiale ne doit pas être doublée si la dernière séquence s’est terminée il y a moins de 7 jours.

Mais…

Mais tout ne se résume pas à cela pour des raisons plus procédurales que techniques. L’autorisation de mise sur le marché (AMM) a été donnée aux Etats Unis en suivant le protocole de l’essai iPrEx, à savoir le traitement en continu. L’autorisation de mise sur le marché européenne est identique. Elle a donc été traduite en France par une autorisation de mise sur le marché, et sa prise en charge par l’assurance maladie, d’une prescription pour un usage en continu. Qu’est devenu l’usage de la PrEP à la demande ? Il est considéré comme « hors AMM », théoriquement non pris en charge. Pour autant, il a fait l’objet de recommandations autant de la part des experts français que de l’ANSM et enfin par la Haute Autorité en Santé. Cette méthode est donc reconnue et légale. Le cadre de son utilisation est clairement précisé dans un document de la HAS.

Seule adjonction à faire à ce document depuis qu’il existe : le Truvada est aujourd’hui remplacé en France par des médicaments génériques.

Doit-on s’arrêter là ? Certainement pas. Il reste à la recherche à consolider le cadre d’utilisation dit « à la demande » pour que la recommandation universelle décrite plus haut devienne totalement valide. En effet, les expérimentations de PrEP à la demande ne sont pas encore considérées comme suffisamment probantes. Les doutes qui subsistent à la marge sont plus difficiles à lever que sur le principe de la PrEP en continu. Les expérimentations sur le traitement en continu ont montré qu’en cas d’utilisation moins rigoureuse, en oubliant des prises, la protection plus ou moins acquise jusqu’à un niveau de décrochage de moins de trois prises par semaine. Cela se rapproche donc d’un usage à la demande plus ou moins fréquent – la moyenne d’utilisation dans l’essai IPERGAY est précisément à ce niveau là – et, d’autre part, les preuves tangibles de l’efficacité de la séquence de démarrage et d’arrêt sont très difficiles à obtenir. Il reste que l’accumulation de données sur le suivi de personnes utilisant le protocole « à la demande » est le moyen le plus simple pour consolider la validité de cette méthode dans son ensemble. C’est ce à quoi s’attellent les chercheurs français qui l’ont initié en espérant progressivement faire autorité en la matière. Voici le résumé des dernières présentations de résultats et publications à ce sujet.

L’étude PREVENIR est une recherche menée en Ile-de-France pour étudier les conditions de l’implémentation de la PrEP auprès d’une population de personnes à haut risque d’acquisition du VIH désireuses d’adopter ce mode de prévention biomédicale. Elle a été constituée pour permettre, au-delà de la simple dispensation d’un traitement préventif, de recueillir des données scientifiques sur l’usage de la PrEP ainsi que sur les comportements des usagers. Elle permet en outre d’étudier le déploiement au sein des structures médicales des procédures de suivi des personnes et de la montée en puissance du dispositif. Enfin, et surtout, l’objectif de PREVENIR est de mesurer à terme l’impact de la PrEP sur l’épidémie d’infection à VIH dans la région la plus touchée de France.

Lors de la conférence mondiale de juillet 2018, les investigateurs ont présenté un premier bilan de PREVENIR. Ils ont rappelé à cette occasion les conditions de déroulement de l’étude. Il s’agit de mettre en œuvre une offre de PrEP en routine constitué par un médicament antirétroviral classique, la combinaison Tenofovir/Emtricitabine disponible en générique de la spécialité initiale, le Truvada. Le suivi médical des personnes comprend une sérologie VIH (un test de 4e génération) au départ, après un mois puis tous les trois mois. Ces visites permettent aussi de tester le fonctionnement rénal ainsi que de rechercher d’éventuelles infections sexuellement transmissibles bactériennes. Elles sont aussi l’occasion de recueillir des données socio-comportementales et sur l’usage de la PrEP. Les usagers ont été répertoriés dans l’étude selon leur schéma d’utilisation de la PrEP, à savoir, à prise quotidienne ou à la demande, c’est à dire selon le mode de prise validé par l’étude IPERGAY.

En termes épidémiologiques, le cumul de données dans PREVENIR concerne 302 personnes-années (PY) dans le groupe « quotidien » et 361 PY dans le groupe « à la demande ». Les personnes ayant quitté l’étude représentent 3,0 et 3,6 pour 100 PY respectivement, dont 1,3 et 1,1 pour 100 PY représentant des personnes qui ont arrêté la PrEP parce qu’elles ne se considéraient plus à risque. Personne n’a interrompu sa participation en raison d’effets liés au médicament. Dans l’un comme l’autre groupe, sur un an, l’incidence constatée d’infection par le VIH est de zéro.
Ce résultat encourage donc les investigateurs à poursuivre l’étude avec les deux schémas de PrEP.

Cet article du journal AIDS présente les résultats médicaux d’un groupe de personnes ayant opté pour l’utilisation de la PrEP et suivis dans un centre hospitalier parisien, l’hôpital Saint Louis. Il s’agit de personnes à haut risque d’acquisition du VIH selon les recommandations d’utilisation françaises auxquelles il a été proposé dans le cadre de leur suivi médical de participer à un groupe d’étude clinique afin de recueillir des données sur leur suivi et leur comportement à des fins scientifiques.

Les participants de ce groupe d’étude se sont vus proposer une prophylaxie pré-exposition anti VIH (PrEP) par tenofovir/emtricitabine soit en prise quotidienne, soit à la demande ainsi que le suivi médical nécessaire à cette prophylaxie médicamenteuse, à savoir, au démarrage et tous les trois mois, une sérologie VIH, un test de fonctionnement rénal, ainsi que le recueil de données sur leur comportement sexuel, leurs infections sexuellement transmissibles et la tolérance du traitement prophylactique proposé.

L’étude a eu lieu entre le 10 novembre 2015 et le 30 avril 2017. Au cours de cette période, le centre médical a reçu 1069 personnes parmi lesquelles 1049 (98,1%) ont initié une PrEP. L’âge moyen du groupe était de 36 ans, 99,4% d’entre eux se sont déclaré comme hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HSH) et ayant en moyenne 10 partenaires sexuels. Parmi eux, 793 (75,6%) ont opté pour une PrEP « à la demande ». L’ensemble du suivi des participants a représenté 486 personnes-années de suivi. Quatre infections par le VIH ont été diagnostiquées dans le groupe durant la période d’étude, ce qui revient à une incidence de 0,82 pour 100 personnes-années. Les données de respect du traitement prophylactique montrent qu’il s’agit de personnes peu ou pas observantes à ce traitement. Au cours de l’étude, la fréquence de relations sexuelles sans préservatif au dernier rapport est passé de 53,3% au départ à 79% après 12 mois. La fréquence des infections sexuellement transmissibles a été faible, concernant 14,6% des participants au départ et 19,2% à 12 mois. La plupart des évènements indésirables signalés ont été des atteintes gastrointestinales et n’ont pas conduit à l’arrêt du traitement.

En conclusion, la plupart des utilisateurs de PrEP de ce groupe sont des HSH à haut risque d’acquisition du VIH. Ils ont majoritairement opté pour la PrEP à la demande. Son usage est associé à une faible incidence de l’infection à VIH, un fort taux de relations sexuelles sans préservatif et une faible progression des infections sexuellement transmissibles bactériennes.

La PrEP à la demande selon le besoin – l’usage de TDF/emtricitabine au moment des rapports sexuels – est efficace en prévention du VIH chez les HSH et constitue une alternative à la PrEP quotidienne pour les HSH fréquemment exposés sexuellement (Niveau de preuve : AIa). L’étude IPERGAY (Intervention Préventive de l’Exposition aux Risques avec et pour les Gays) a établi la PrEP à la demande par TDF/entricitabine comme étant une prise de deux comprimés pris 2 à 24 heures avec de la nourriture avant le rapport sexuel, un comprimé 24 heures après la première prise (double) et 1 comprimé après 24 heures (posologie 2-1-1). En cas de contacts sexuels consécutifs, la consigne donnée est de prendre un comprimé toutes les 24 heures jusqu’à deux jours après le dernier rapport sexuel. A chaque nouvelle rencontre sexuelle, la PrEP doit être commencée avec une double dose sauf si la dernière dose d’une séquence de PrEP se situait à moins de 7 jours, auquel cas un seul comprimé est suffisant pour cette prise initiale. Les essais IPERGAY et PROUD (Pre-exposure Option for Reducing HIV in the UK : Immediate or Deferred)(avec une PrEP par TDF/ emtricitabine quotidien) ont montré une réduction du risque de 86%. L’analyse des résultats sur les HSH ayant des relations sexuelles peu fréquentes dans l’étude IPERGAY, ainsi que dans la prolongation de l’étude en ouvert, montre un degré élevé d’efficacité même dans le sous-groupe qui prend une moyenne de 2 à 3 comprimés par semaine. L’expérience clinique de la PrEP à la demande confirme cette efficacité pour les HSH. La posologie 2-1-1 permet d’atteindre le niveau cible d’exposition au tenofovir diphosphate et à l’emtricitabine triphosphate au moment des rapports sexuels dans les tissus colorectaux, respectivement, pour 81% et 98% des personnes de la population étudiée lorsque la prise de médicament a lieu entre 2 et 24 heures avant les rapports ; ce niveau cible est maintenu pendant les 10 jours qui suivent. Lorsque la rencontre sexuelle est prévue, il vaut mieux prendre la première (double) dose de TDF/emtricitabine plus près de 24 heures que de 2 heures avant le rapport (niveau de preuve CIII).

L’absence de données chez les hétérosexuels, hommes et femmes, et les transgenres, hommes et femmes, ainsi que chez les usagers injecteurs de drogue, exclue ces populations de la recommandation de la posologie 2-1-1 (niveau de preuve AIII). Cette posologie n’est également pas recommandée pour les personnes ayant une hépatite au VHB en raison du risque de réactivation de ce virus ou de développement de résistances (niveau de preuve BIIa).

En cette fin 2018, la PrEP à la demande telle que présentée ici a fait l’objet de recommandations d’experts en France, en Grande Bretagne, au Canada, en Australie, par la société des cliniciens européens, l’EACS, ainsi que par le groupe d’experts américains IAS-USA. Elle devrait prochainement être aussi recommandée par l’OMS.

Dans le développement de l’usage de la PrEP par TDF/emtricitabine, tant en France qu’ailleurs dans le monde, il nous a semblé important de revenir sur l’importance excessive qu’a pris ces dernières années une sorte de bagarre de spécialistes qui opposent les concepts de PrEP en continu et PrEP à la demande. Ce qui n’est au final qu’un affrontement entre spécialistes européens et américains pour la prépondérance de la meilleure idée ne devrait toucher finalement que peu les usagers. Sauf qu’il y va d’une question plus règlementaire qu’autre chose. Au final, ce sont les Anglais – une fois n’est pas coutume – qui mettent tout de monde d’accord : la PrEP a toujours un début et une fin, même en continu. Si cela ne dépendait que de nous, la PrEP devrait être présentée universellement comme l’a décrit Sheena Mc Cormac : comment on commence, comment on termine et qu’est ce qu’on fait entre les deux.